Signaling Gone Wild

00:01 Der letzte Punkt über den ich in diesem Vortrag sprechen möchte, bezieht sich auf den Prozess, den ich "wildgewordene Signalisierung" nenne.

00:06 Und wir haben bereits eine kleine Andeutung davon gesehen.

00:09 Signalproteine spielen eine wichtige Rolle bei Wachstum und Teilung wie wir gesehen haben; der epidermale Wachstumsfaktor war ein gutes Beispiel.

00:17 Ich muss hier einen Begriff definieren, den ich verwenden werde, damit Sie mit ihm vertraut sind.

00:21 Und diesen Begriff haben Sie wahrscheinlich schon einmal gehört, es ist der Begriff Onkogen.

00:25 Ein Onkogen ist eine mutierte Form eines Gens, dessen Aktivität unkontrolliertes Wachstum verursachen kann.

00:32 Eines habe ich bereits beschrieben, das war das RAS-Protein.

00:35 Als wir das zelluläre RAS-Protein so mutierten, dass es kein GTP mehr spalten konnte, blieb das RAS Protein im eingeschalteten Zustand und die Zelle befand sich in einem kontinuierlichen Prozess der Teilung.

00:48 Dieses mutierte RAS war ein Onkogen.

00:51 Und was war es, bevor es mutierte? Es war ein normales Gen, das wir ein Proto-Onkogen nennen.

00:57 Ein Proto-Onkogen ist also ein Gen, das die Fähigkeit hat, zu einem Onkogen zu werden, wenn es mutiert.

01:04 Und man fängt an zu denken: Nun, Mutation ist einer der Wege, auf denen Krebs erzeugt werden kann und tatsächlich ist Mutation der Hauptweg, auf dem Krebs erzeugt wird.

01:12 Wie können wir Mutationen vermeiden? Nun, es gibt eine Reihe von Überlegungen dazu, aber eine davon ist, auf die Nahrung und das Wasser zu achten, die man zu sich nimmt und auf die Luft, die man atmet, denn es sind die Stoffe innerhalb dieser Dinge, die eine Mutation verursachen oder begünstigen können.

01:27 Nun können Mutationen in Signalsystemen oft zur Tumorbildung führen.

01:31 Sie können auf verschiedene Weise auftreten.

01:33 Eine Möglichkeit sind jene Mutationen, die die Proteinstruktur oder -funktion beeinflussen.

01:39 Stellen wir uns vor, wir hätten ein Rezeptorprotein, sagen wir das EGF- Rezeptorprotein, das die ganze Zeit im eingeschalteten Zustand belassen würde.

01:46 Wenn das Rezeptorprotein immer ein Signal zur Teilung sendet, würde die Zelle zu einer Krebszelle werden.

01:53 Wir können auch Mutationen haben, die die Expression eines Proteins beeinflussen.

01:57 Mutationen, die sich auf die Expression eines Proteins auswirken, können dazu führen, dass ein Protein, das normalerweise in einer sehr geringen Menge in der Zelle vorhanden ist und nur wenig zur Signalwirkung beiträgt, in viel größeren Mengen hergestellt wird und nun wirklich dazu führt, dass das Signal zu hören ist, wie das Kind im Klassenzimmer, dessen Hand die ganze Zeit nach oben geht: "Lehrer sieh mich, sieh mich, sieh mich".

02:16 Das Protein, das diese Wirkung hat, veranlasst nun die Zelle dazu, sich zu teilen, zu teilen, zu teilen.

02:21 Der Grad der Expression kann also beeinflussen, ob ein Protein ein Onkogen ist oder nicht.

02:27 Und es gibt noch weitere mögliche Mutationen, die sich auch auf die Interaktion mit anderen Proteinen auswirken können.

02:32 Schauen wir uns nun ein paar Beispiele an, über RAS habe ich bereits ein wenig gesprochen.

02:36 Das GDP-gebundene RAS war also, wie wir lernen, inaktiv.

02:39 Und dass das GTP es aktiviert hat.

02:41 Die GTPase, denn RAS ist ein sehr ineffizientes Enzym, wandelt mit der Zeit normalerweise GTP in GDP um.

02:49 Und so wird das Signal abgeschaltet.

02:51 Nun habe ich darauf hingewiesen, dass Mutationen in RAS dazu führen können, dass dieses Signal immer an ist.

02:58 Und es gibt zwei Arten von Mutationen, die dies bewirken können, die entweder die Aminosäuren 12 oder 13 oder die Aminosäure 61 betreffen; 12/13 hängt von der Art des RAS ab, über das wir sprechen.

03:02 oder 13 oder die Aminosäure 61 betreffen; 12/13 hängt von der Art des RAS ab, über das wir sprechen.

03:09 Jede dieser Mutationen verhindert, dass das RAS dieses Signal abschalten kann.

03:16 Das Beängstigende ist, dass es sich dabei um eine einzige Mutation handelt; eine Mutation.

03:20 Sie sind eine Mutation davon entfernt potenziell einen Tumor zu haben.

03:23 Das ist irgendwie beängstigend.

03:25 Aktiviertes RAS stimuliert die Zellteilung.

03:29 Je aktiver also RAS ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass man diesen Krebs bekommt.

03:32 Ich sollte hier auch darauf hinweisen, dass eine Mutation nicht zu einem Tumor führt.

03:36 Es gibt tatsächlich eine Reihe von Ereignisse, die einen Tumor entstehen lassen können.

03:41 Eine RAS-Mutation ist die häufigste Punktmutation, die wir bei Krebs finden, denn es ist sehr einfach, RAS zu mutieren und die hier beschriebenen Auswirkungen zu erzielen.

03:50 In über 90 % der Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs liegt zum Beispiel ein mutiertes RAS vor.

03:54 Und etwa 20% aller bekannten Krebsarten können ein mutiertes RAS haben.

04:00 RAS ist also sehr wichtig in diesem Prozess.

04:03 Ein weiteres Beispiel für wild gewordene Signalübertragung ist die des SRC-Proteins.

04:07 Jetzt wird das SRC-Protein hier auf dem Bildschirm angezeigt.

04:11 Und es ist eine Tyrosinkinase, aber keine Rezeptor-Tyrosin-Kinase.

04:15 Es funktioniert intern in der Zelle.

04:18 Es ist an dem Signalprozess beteiligt, den ich zuvor beschrieben habe. .

04:22 Wir haben also eine ganze Reihe von Proteinen gesehen, die im EGF-Signalweg phosphoryliert wurden.

04:27 Es gibt also viele Kinasen in der Zelle, die an dem Signalprozess beteiligt sind.

04:32 SRC-Proteine sind beteiligt an einer Vielzahl von Signalprozessen.

04:36 Und sie haben den Effekt, dass sie die Zellteilung nicht aktivieren, sondern sogar inaktivieren.

04:44 Die Phosphorylierung der Tyrosine von SRC bewirkt also nicht, dass es eingeschaltet wird, sondern dass SRC ausgeschaltet wird.

04:52 Das bedeutet, wenn der Signalprozess auf SRC trifft, sagt es der Zelle normalerweise: "Teilt euch nicht". Und SRC wird die Zelle an der Teilung hindern. Was passiert nun, wenn SRC selbst mutiert ist, so dass diese Phosphate nicht an ihm angebracht werden können? Dann wird dephosphoryliertes SRC die Zellteilung anregen.

05:07 so dass diese Phosphate nicht an ihm angebracht werden können? Dann wird dephosphoryliertes SRC die Zellteilung anregen. Also, man bekommt es, wenn man ein Phosphat hat, man bekommt es, wenn man kein Phosphat hat. Man beginnt zu verstehen, dass es wichtig ist, das richtige Phosphat an der richtigen Stelle und zur richtigen Zeit zu haben, sonst wird eine Zelle wahrscheinlich krebsartig. Mutationen, die einen Teil der SRC-Phosphorylierung oder Enzyme, die die SRC-Phosphorylierung beeinflussen, beeinträchtigen die Fähigkeit von SRC, das Signal ordnungsgemäß zu übermitteln, und führen zu Krebs. Nun gibt es Proteine, die SRC aktivieren, indem sie es dephosphorylieren und die in verschiedenen Krebszellen ebenfalls in erhöhter Konzentration nachgewiesen wurden. Es ist also nicht nur der Prozess des Hinzufügens von Phosphat wichtig, sondern auch die Entfernung dieses Phosphats kann die Fähigkeit der SRC beeinträchtigen, das Signal richtig zu übermitteln.

06:01 Nun, ich habe schon einiges über die Phosphorylierung oder Dephosphorylierung von SRC und seine Fähigkeit, die Zellteilung zu beeinflussen, gesagt.

06:08 Wie funktioniert nun dieser gesamte Prozess tatsächlich? Nun, die Phosphorylierung von Tyrosinen, die in SRC beschrieben wird, verhindert den Zugang anderer Proteine zur SH2-Domäne von SRC.

06:21 Dadurch wird SRC daran gehindert, mit diesen Proteinen zu interagieren, da SH2-Domänen mit phosphorylierten Tyrosinen interagieren.

06:29 Wenn die SH2-Domäne bedeckt ist, wie es der Fall ist, wenn SRC phosphoryliert ist, dann ist SRC nicht an dem Signalprozess beteiligt, der die Zellteilung anregt.

06:40 Folglich ist SRC damit aus dem Spiel Mutationen, die die Tyrosine verändern, lassen das Protein immer aktiviert, da es immer Zugang zu diesen SH2-Domänen gibt.