Purine de novo Metabolism Regulation

00:00 Sie haben jetzt gesehen, wie die Adenosin- und Guanosin-Nukleotide hergestellt wurden, aber wir haben noch nicht gesehen, wie das Gleichgewicht zustande kommt, von dem ich sagte, dass es so wichtig ist. Das wird der Gegenstand dessen sein, worüber ich auf dieser Folie spreche. Die Regulierung, wie ich schon sagte, der Synthese aller Nukleotide ist wichtig, denn wenn das Gleichgewicht nicht stimmt, kommt es zu Mutationen. Also, entlang dem was ich beschrieben habe, habe ich 4 verschiedene Enzyme erwähnt, die an der Katalyse beteiligt sind, Zwischenprodukte bei der Purinsynthese und ihre Bedeutung aus regulatorischer Sicht.

00:33 Schauen wir uns also die einzelnen Faktoren an, die ihre Aktivität beeinflussen. Das erste dieser Elemente war die PRPP-Synthetase, die die allererste Reaktion katalysiert, und ich sagte, dass das Enzym, das diese Reaktion katalysiert, bestimmt, ob der gesamte Stoffwechselweg stattfindet. Denn wenn man das erste Enzym stoppt, kann keine der anderen Reaktionen danach eintreten. Nun, dieses Enzym wird durch hohe Phosphatkonzentrationen und ADP gehemmt. Warum ist das wichtig? Nun, ADP in hohen Konzentrationen zeigt an, dass die Zelle nicht viel Energie hat. Warum stellen die Zellen Nukleotide her? Nun, vielleicht stellen sie Nukleotide her um sich zu teilen, und wenn eine Zelle nicht genug Energie hat, sollte sie sich nicht teilen.

01:24 Wenn also ein Indikator für niedrige Energie diesen Gesamtprozess stoppt, ist das wichtig. Das zweite Enzym, das aus regulatorischer Sicht wichtig ist, ist dasjenige, das die zweite Reaktion katalysiert. Dies ist die PRPP-Aminotransferase und die Regulierung hier ist wirklich interessant. Ich werde in einer Minute einen Schaltplan zeigen, der hoffentlich helfen wird dies zu erklären, aber es genügt an dieser Stelle zu sagen, daß dieses Enzym teilweise durch AMP oder GMP gehemmt wird, aber es wird durch beide vollständig gehemmt, wenn beide vorhanden sind. Eines von beiden verlangsamt es also, aber beide sind notwendig, um es vollständig abzuschalten. Das dritte Enzym ist dasjenige, das an der Synthese der Guanosin-Nukleotide beteiligt ist. Das war der Weg, der nach oben führte.

02:17 Dieses Enzym wird durch GMP gehemmt, ein Reaktionsprodukt des Guanosin-Nukleotids hemmt das Enzym. Nun, das macht Sinn. Wenn man zu viele Guanin-Nukleotide hat, dann wollen Sie diesen synthetischen Pfad abschalten, und Sie schalten ihn am Verzweigungspunkt ab. Also dieser Zweig wuerde durch eines der Produkte, in diesem Fall GMP, gehemmt. Das Enzym katalysiert dann die Reaktion in Richtung der Adenosin-Nukleotide. Adenylosuccinat-Synthetase wird durch das Endprodukt AMP gehemmt, wie Sie sich denken können. Also wir fangen an zu erkennen, dass es ein wichtiges Gleichgewicht gibt zwischen den relativen Mengen der Guanin-Nukleotide und der Adenin-Nukleotide. Jetzt gehen wir zurück und zoomen wieder raus und betrachten diesen Weg aus der Perspektive, die ich Ihnen ursprünglich gezeigt habe, und Sie sehen, wie sich alles auswirkt.

03:13 Die PRPP-Aminotransferase wurde, wie gesagt, durch AMP und GMP vollständig gehemmt, aber nur teilweise von einem der beiden gehemmt. Warum ist das wichtig? Nun, wenn die Zelle reichlich AMP und GMP hat, gibt es keinen Grund, diesen Weg zu beschreiten. Wenn also beide in großen Mengen vorhanden sind, schalten sie das Enzym ab, aber nehmen wir an, die Zelle hat viel AMP, aber nicht viel GMP. Es würde keinen Sinn ergeben, das Enzym komplett abzuschalten, weil die Zelle dann kein GMP mehr herstellen kann.

03:49 Wenn dies der Fall ist, möchte man das Enzym zumindest teilweise aktiv lassen, und man möchte die Synthese der AMP-, aber nicht der GMP-Seite abschalten. Richtig? Wir haben also eine Menge AMP. Wir schalten diesen Signalweg auf der linken Seite aus, weil dieser Signalweg auf der linken Seite vollständig durch AMP gehemmt wird, und wenn kein GMP vorhanden ist, wird die andere Seite nicht gehemmt. Nur wenn die andere Seite viel GMP hat, wird die andere Seite des Weges gehemmt. Ähnlich wäre es, wenn wir viel GMP und sehr wenig AMP haben, dann wird der linke Stoffwechselweg begünstigt und der rechte gehemmt. Also, wir sehen, dass dieses komplizierte System der Regulierung darauf abzielt, die Mengen an AMP und GMP sehr, sehr sorgfältig auszugleichen.