HER2 Receptor and Bcr-Abl

00:01 Der nächste Rezeptor, über den ich sprechen möchte, ist eine spezielle Form des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors, der HER2-Rezeptor.

00:07 Nun hat dieser Rezeptor Mutationseffekte, die sich auf seine Genexpression auswirken, nicht auf das eigentliche Protein selbst.

00:15 Ich muss Ihnen zuerst ein wenig über den Rezeptor erzählen.

00:18 HER2 ist eine ungewöhnliche Form des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors; es gibt viele verschiedene epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptoren.

00:25 Normalerweise benötigt HER2 keine EGF-Bindung für die Dimerisierung und Aktivierung, was bedeutet, dass zwei verschiedene monomere HER2-Rezeptoren, wenn sie zueinander finden, sich gegenseitig ohne EGF aktivieren und den Prozess der Zellteilung auslösen können.

00:42 Da HER2 in den Zellen nur in sehr geringen Mengen gebildet wird, ist dies normalerweise kein Problem, denn es kommt nur selten vor, dass die beiden einzelnen Monomere zueinander finden, um den Prozess der Zellteilung zu aktivieren.

00:53 Es gibt jedoch Mutationen in der Kontrollregion für die Expression von HER2, die, wenn sie auftreten, dazu führen, dass HER2 in großen Mengen gebildet wird.

01:06 Nun, wenn das passiert, findet sich HER2 selbst immer wieder.

01:09 Und wenn es sich selbst findet und EGF nicht benötigt, stimuliert es jedes Mal, wenn es einen Partner findet, den Prozess der Zellteilung.

01:18 Das bedeutet, dass Mutationen, die die Menge von HER2 erhöhen, problematisch sind.

01:24 Mutationen, die die Konzentration von HER2 erhöhen, werden bei verschiedenen Krebsarten gefunden.

01:29 Es wird tatsächlich in 15-30% der Brustkrebsfälle festgestellt.

01:33 Es wird häufig bei Eierstockkrebs gefunden, bei Magenkrebs und auch bei Gebärmutterkrebs.

01:38 Nun, glücklicherweise ist diese Art von Krebs eigentlich recht einfach zu behandeln.

01:43 Behandelt wird mit einem monoklonalen Antikörper, der als Herceptin bekannt ist.

01:47 Und diese Behandlung hat die Behandlung von Krebsarten, die HER2 betreffen, revolutioniert, denn sie hat sehr wenige Nebenwirkungen und wirkt über die Bindung an HER2 und verhindert dessen Dimerisierung.

01:59 Wenn also eine Person diese Mutation hat, die zu viel HER2 produziert, wird die Behandlung mit Herceptin dieses Signal, das den Zellen sagt, dass sie sich weiter teilen sollen, stoppen.

02:10 Ziemlich erstaunlich.

02:12 Das letzte System, über das ich sprechen möchte und an dem Rezeptoren und Tyrosinkinasen beteiligt sind, ist das Bcr-Abl-System.

02:19 Das Bcr-Abl-System ist ein Onkogen, das durch eine Kreuzung zwischen zwei verschiedenen menschlichen Chromosomen entsteht und die Region von zwei verschiedenen Proteinen zusammenbringt, die ursprünglich gar nicht zusammengehörten.

02:34 Die beiden unterschiedlichen Proteine sind als Bcr und Abl bekannt.

02:38 Normalerweise befindet sich Bcr auf Chromosom 22 und Abl auf Chromosom 9.

02:46 Diese Kreuzung, die Sie auf dem Bildschirm sehen können, ist als Philadelphia-Crossover bekannt und führt dazu, dass Bcr mit Abl fusioniert wird.

02:56 Dies hat nun einige sehr ernste Konsequenzen.

02:59 Bei diesem Prozess wird die Kontrollregion von Bcr mit der von Abl verschmolzen, und ein Teil der Kodierung von Bcr wird ebenfalls mit Abl verschmolzen.

03:11 Nun, normalerweise wird Abl auf einem ziemlich niedrigen Niveau in der Zelle exprimiert.

03:16 Was ist Abl? Abl ist eine Tyrosinkinase, die an diesem Signalprozess beteiligt ist, über den wir jetzt schon mehrmals gesprochen haben.

03:25 Auch hier ist Abl auf einem relativ niedrigen Niveau an der Signalübertragung beteiligt und bewirkt, dass die Zellteilung auf einem relativ niedrigen Niveau stattfindet.

03:35 Die Fusion von Bcr mit diesem Protein führt jedoch dazu, dass dieses Fusionsprotein, die Bcr-Abl-Fusion, in viel größeren Mengen als zuvor gebildet wird.

03:44 Dies hat zur Folge, dass die Menge der Tyrosinkinase zunimmt, sodass Abl ein Signal übermitteln kann.

03:52 Und genau wie wir es bei HER2 gesehen haben, führt ein Anstieg dieses Signals nun dazu, dass die Zelle sich unkontrolliert teilt.

03:59 Glücklicherweise hat unser Wissen über die Molekularbiologie und die Struktur dieser Proteine die Entwicklung einiger Behandlungen ermöglicht, die auch dazu beigetragen haben, die Behandlung von Menschen mit dieser Art von Krebs zu revolutionieren.

04:12 Die Behandlung von Menschen mit Bcr-Abl-Krebs mit Tyrosinkinase-Inhibitoren hat sich als sehr wirksam erwiesen, um die Auswirkungen dieses hier beschriebenen allgemeinen Crossover zu verringern.

04:24 Diese Überkreuzung kommt bei Menschen vor, die an chronischer myeloischer Leukämie oder CML leiden.

04:29 Die Behandlung dieser Menschen mit den Tyrosinkinase-Inhibitoren hat die Häufigkeit des Krebses drastisch reduziert und die Lebenszeit vieler Menschen verlängert.

04:41 Die Bcr-Abl-Fusion tritt bei etwa 90 % der Menschen, die an chronischer myeloischer Leukämie leiden, auf.

04:47 Das ist ein ziemlich hoher Prozentsatz.

04:50 Die Behandlung dieses Krebses erfolgt mit einem Tyrosinkinase-Hemmer namens Gleevec.

04:56 Die Struktur von Gleevec ist hier rechts dargestellt.

04:59 Glivec hat die Fünf-Jahres-Überlebensrate von CML-Patienten fast verdoppelt; ein bemerkenswertes Medikament, das aus unserem Wissen darüber resultiert, wie Tyrosinkinasen tatsächlich funktionieren.

05:10 Nun, in dieser Vorlesung habe ich viel Zeit damit verbracht, über Rezeptoren zu sprechen.

05:14 Von den Rezeptoren, die enzymatische Funktionen steuern und sehr schnell arbeiten, über Rezeptorproteinrezeptoren, die die Genexpression beeinflussen, bis hin zu Rezeptoren, die den internen Kern beeinflussen und die Gesamtexpression von Genen steuern.