DNA Repair

00:00 Ich sprach bereits vorher über den Wert des Korrekturlesens und seiner Hilfe bei der Aufrechterhaltung der DNA-Integrität.

00:06 Doch die Zelle hat auch andere Mechanismen, die helfen, diese Integrität zu bewahren.

00:09 Die Integrität ist sehr wichtig, da die DNA die Information für die nächste Generation liefert.

00:15 Zusätzlich zur Korrekturlesung, die ich bei der DNA-Polymerase beschrieben habe, gibt es einige andere Reparatursysteme, mit der die Zelle versucht, Schäden zu vermeiden. Im Folgenden werden wir genauer auf diese eingehen.

00:26 Wie ich bereits erwähnte, ist die Integrität der DNA entscheidend. Das Korrekturlesen trägt jedoch nur einen Teil zum Schutz bei.

00:33 Die anderen Mechanismen schützen zum Beispiel auch gegen chemische Schäden oder DNA-Schäden, die durch das Korrekturlesen nicht behoben wurden oder auch andere Dinge, die mit der DNA passiert sind.

00:44 Eines davon ist die Auswirkung, wenn man sich zu lange in der Sonne aufhält.

00:48 Denn UV-Schäden an der DNA können dazu führen, dass sich sogenannte Thymin-Dimere bilden. Thymin-Dimere sind ziemlich gefährlich.

00:57 Es gibt drei primäre Systeme für die Reparatur von DNA-Schäden, die ich erwähnen möchte. Man bezeichnet sie als Basen-Exzisionsreparatur, das Zweite nennt sich Nukleotid-Exzisions-Reparatur und das Dritte ist die Mismatch-Reparatur.

01:08 Sie alle bedienen sich unterschiedlicher Proteine und haben unterschiedliche Funktionsmechanismen.

01:12 Jedoch gibt es unter ihnen auch einige gemeinsame Merkmale.

01:15 In jedem der Fälle wird zunächst ein Problem von der Zelle erkannt. Ich bezeichne es hier beispielhaft als beschädigte Base.

01:22 Diese beschädigte Base könnte ein Thymin-Dimer sein.

01:25 So nennt man zwei zusammengefügte Thymine, die durch die Einwirkung von UV-Licht entstanden sind.

01:29 Bei dem Schaden könnte es sich auch um ein Addukt handeln, das an die DNA gebunden hat.

01:34 Es könnte sich ebenfalls ein Fehler in der Basenpaarung eingeschlichen haben, der nicht durch das Korrekturlesen aufgefangen wurde. Es ist eigentlich egal, welche Ursache dahinter steckt.

01:44 Denn die Proteine aus jedem der Systeme erkennen und binden an den beschädigten Abschnitt. Je nachdem, welche Art von Fehler vorliegt, bestimmt dann welches System tatsächlich eingreift.

01:57 Bei dem Reparaturvorgang dieses Fehlers können wir hier sehen, dass das was passiert, ist, dass der Strang mit der beschädigten Base, der oben zu sehen ist, gespalten wird. Dort ist nun eine kleine Lücke entstanden und der Strang hebt sich an.

02:10 Zu erkennen ist jetzt eine neue 3’-Hydroxylgruppe und auch ein 5’-Ende.

02:17 Die DNA-Reparatursysteme nehmen diesen Strang und schneiden ihn heraus.

02:21 Wir haben gesehen, wie zum Beispiel Exonukleasen die Phosphodiesterbindungen aus- oder wegschneiden können. Dieser Prozess ist auch unter der Lücke zu erkennen. Auf der linken Seite sehen wir zuerst die Ablösung des Strangs und die Replikation.

02:36 In anderen Fällen können wir zuerst die Entfernung wie auf der rechten Seite sehen und dann die Replikation danach. Für uns ist das jedoch nicht wirklich von Bedeutung.

02:44 Das Wesentliche ist, dass die DNA-Polymerase zurück kommt und diese Lücke mithilfe des gleichen Musters zur Basenpaarung schließt, das sie auch zuvor nutzte.

02:52 Die DNA-Ligase fügt die Teile zusammen und die Die DNA ist dabei hoffentlich repariert worden.

03:00 Die beschädigte Base ist also ein wichtiger Teil des gesamten Prozesses.

03:04 Sie muss detektiert werden, denn wenn sie nicht erkannt wird, werden natürlich weitere Probleme folgen. Das Problem muss durch die vorher erwähnten Proteine angegangen werden.

03:13 Und schließlich auch beseitigt werden durch die Exonukleasen, die den Schaden entfernen, die DNA-Polymerase, die die Lücke füllt und die DNA-Ligase, die sich um das Endprodukt kümmert.

03:22 In dieser Abbildung sehen wir eines dieser Systeme dargestellt. Dies ist ein Nukleotid-Exzisionsreparatursystem und Sie sehen eines der Proteine, das an diesem Prozess beteiligt ist, in grün.

03:33 Es ist an eine DNA gebunden, die ein Problem hatte und das Problem ist eine Base, die sich ebenfalls dort befindet und gelb dargestellt ist.

03:40 Ein Strang hat sich vom Doppelstrang gelöst, wie Sie sehen können, und dieses Ablösen wurde veranlasst durch das Protein aus diesem System.

03:48 Es bereitet sich darauf vor, die Base zu entfernen, die in gelb gezeigt ist.

03:53 Und dann wird das komplette System, von dem ich gesprochen habe, einsetzen, um den Strang zu schneiden und das entsprechende Stück zu entfernen. Die DNA-Polymerase füllt alles auf und die DNA-Ligase repariert den Schaden.

04:05 Einzelstrang-Reparatursysteme, über die ich hier spreche, sind alle sehr wichtig für uns. Probleme bei diesen Systemen haben enorme Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit.

04:16 Fehler bei der Nukleotid-Exzisionsreparatur sind mit Xeroderma pigmentosa assoziiert, ein sehr ernstes Problem in Zusammenhang mit Sonnenempfindlichkeit und dem Cockayne-Syndrom.

04:29 Defizite durch die Überlastung der Basenreparatursysteme können mit der Anfälligkeit für Krebsleiden in Verbindung gebracht werden.

04:34 Ich habe bereits oft von den Gefahren gehört, wenn man sich draußen zu lange der Sonne aussetzt und ursächlich dafür sind wahrscheinlich die DNA-Schäden, die ich vorhin beschrieben habe.

04:45 Zu guter Letzt ist ein Defizit der Mismatch-Reparatur ein Einflussfaktor bei hereditärem nicht-polypösen Kolonkarzinom, die häufigste Form des kolorektalen Karzinoms, die man vorfindet.

04:56 Nun, ich bin jetzt die Prozesse der DNA-Replikation sowohl in prokaryotischen als auch in eukaryotischen Systemen durchgegangen und habe versucht, ein Gefühl für das Reparatursystem zu vermitteln, welches dazu beiträgt, die Integrität der DNA zu wahren.

05:08 Ich hoffe, was Sie aus dieser Präsentation mitnehmen, ist, wie wichtig die korrekte Replikation der DNA und deren Regulation ist und dass die Zelle viel in diese Prozesse investiert.