Visão Geral de Doenças de Armazenamento Lisossomal

Visão Geral

Definição

As doenças de armazenamento lisossomal são patologias metabólicas raras causadas por mutações genéticas de enzimas lisossomais, que levam ao metabolismo disfuncional e à acumulação de glicosaminoglicanos, glicoproteínas ou glicolípidos.

Epidemiologia

• Incidência: cerca de 1 por cada 5.000–10.000 nados-vivos (inclui todos os tipos de doenças de armazenamento lisossomal)
• A incidência de uma única perturbação de armazenamento lisossomal é < 1 por cada 100.000 nados vivos.
• A maioria é herdada num padrão autossómico recessivo.
• Alguns são recessivos ligados ao cromossoma X:
  • Os homens são afetados.
  • As mulheres não são afetadas mas carregam o gene defeituoso.

Etiologia

As perturbações são causadas por uma deficiência de uma hidrolase lisossomal específica ou de enzimas necessárias para a função lisossomal:

• Os lisossomas estão extensivamente presentes em macrófagos e em outras células do sistema fagocítico mononuclear.
• O papel dos lisossomas é quebrar nutrientes e substratos de resíduos celulares através de cascatas enzimáticas específicas.
• Os substratos que não metabolizados devido à deficiência enzimática acumulam-se em vários órgãos do corpo:
  • O fígado e o baço aumentam de tamanho.
  • A acumulação de certos glicolípidos ou fosfolípidos em vários órgãos (particularmente no cérebro) é a base de uma forma de esfingolipidose.

Classificação

As perturbações são consideradas como grupos de perturbações hereditárias individualmente raras do metabolismo intracelular. Das 40 perturbações classificadas, 15 são responsáveis pela maioria dos casos. A categorização é por metabolitos intermediários acumulados:

• Perturbações de armazenamento de lípidos:
  • Esfingolipidoses
  • Gangliosidoses
  • Leucodistrofias
• Mucopolissacaridoses
• Perturbações de armazenamento de glicoproteínas
• Mucolipidoses

Fisiopatologia

• O papel dos lisossomas é quebrar nutrientes e substratos de resíduos celulares através de cascatas enzimáticas específicas.
• Os lisossomas dependem de várias enzimas para metabolizar lípidos, glicoproteínas e mucopolissacarídeos.
• Uma perturbação de armazenamento lisossomal é o resultado de uma deficiência ou mau funcionamento de uma enzima, geralmente causada por uma mutação no gene que codifica a enzima.
• Como resultado da deficiência ou do erro enzimático, ocorre uma superacumulação de intermediários metabólicos dentro do lisossoma, levando à apoptose celular.
• Um defeito nos seguintes tipos de proteínas pode causar uma doença de armazenamento lisossomal:
  • Enzima lisossomal
  • Modificação pós-traslacional
  • Proteínas de transporte de membrana
  • Proteínas de proteção enzimática
  • Proteínas transmembranares

Apresentação Clínica

A apresentação é variável dependendo da etiologia da perturbação de armazenamento lisossomal e pode ocorrer logo após o nascimento ou mais tarde na idade adulta:

• As crianças geralmente nascem sem anormalidades.
• O SNC é mais frequentemente afetado no início.
• Óbitos fetais recorrentes podem ser um sinal de uma doença de armazenamento lisossomal não diagnosticada dentro de uma família.

Diagnóstico

Os exames são baseados na doença de armazenamento lisossomal específica, mas alguns princípios gerais são importantes para entender:

• A triagem pré-natal por amniocentese e biópsia biopsia das vilosidades coriónicas está-se a tornar uma via mais comum de diagnóstico.
• Estudos de laboratório:
  • Demonstração de deficiência enzimática específica em leucócitos do sangue periférico ou fibroblastos cultivados
  • A elevação de glucosaminoglicanos (GAG) na urina é indicativa de mucopolissacaridose.
  • A creatinina quinase (CK) elevada é indicativa de doença de Pompe.
  • Um teste de mancha de sangue seco é usado frequentemente como um estudo de triagem.
• Imagiologia do cérebro: frequentemente obtidas durante a avaliação de bebés e crianças
• Radiografia esquelética: Anormalidades esqueléticas na gangliosidose GM₁ são semelhantes às mucopolissacaridoses e incluem a formação anterior de “bicos” nas vértebras, alargamento da sela túrcica e espessamento do calvário.
• Radiografia do tórax: indivíduos com deficiência de esfingomielinase (doença de Niemann-Pick tipo A e tipo B) mostram infiltrados reticulonodulares finos.
• Radiografia abdominal: calcificação da glândula suprarrenal na doença de Wolman
• Testagem genética:
  • Diagnóstico: pode permitir a identificação do portador e o diagnóstico pré-natal
  • Correlações genótipo-fenótipo podem ser feitas na doença de Gaucher.
  • Fibroblastos de pele cultivados são o teste de padrão de excelência.
  • Indivíduos com suspeita clínica de doença com atividade enzimática normal podem ser testados para ativadores enzimáticos.

Tratamento

O tratamento depende da perturbação específica. Os princípios gerais do tratamento incluem:

• Terapia de reposição enzimática:
  • Substituição da enzima deficiente ou ausente.
  • Para melhorar a função cardíaca e pulmonar
  • Não penetra a barreira hematoencefálica
• Terapia de redução de substrato:
  • As substâncias reduzem a formação de substrato.
  • Para inibir as enzimas que catalisam a síntese do substrato, que inibe a enzima
• Fármacos anti-inflamatórios: para reduzir citocinas inflamatórias, como a IL-1
• Transplante de células estaminais hematopoiéticas:
  • Os enxertos são usados para produzir a enzima deficiente em órgãos.
  • A penetração não é boa na córnea, nas válvulas cardíacas e nos ossos.
• Terapia génica:
  • As células estaminais do indivíduo são retiradas.
  • O gene correto é colocado nas células.
  • Após um regime de quimioterapia, as células são reintroduzidas no indivíduo.
• Medicação para convulsões e perturbações do movimento
• Beneficia de planos de aprendizagem individualizados devido a necessidades educacionais especiais. Terapia ocupacional e fisioterapia também serão necessárias.
• A cirurgia cardíaca pode ser necessária para a substituição da válvula.
• Pode ser necessário um shunt se houver desenvolvimento de hidrocefalia.
• Patologia da fala: para evitar aspiração e melhorar a fala
• Outros serviços suplementares, como serviços sociais e casas de repouso, podem ser necessários com base nas necessidades específicas do indivíduo.

Relevância Clínica

Embora as perturbações de armazenamento lisossomal incluam um amplo espetro de doenças, várias outras patologias podem-se sobrepor às perturbações. Algumas patologias são subgrupos no grupo geral de perturbações de armazenamento lisossomal:

• Doença de Alexander: leucodistrofia caracterizada pela destruição da bainha de mielina, depósitos de proteínas anormais e fibras de Rosenthal encontradas em astrócitos. A patologia geralmente apresenta-se no início da vida (antes dos 2 anos de idade). Os sinais e sintomas da doença incluem macrocefalia, convulsões e espasticidade.
• Mucopolissacaridoses: um grupo de doenças hereditárias nas quais o corpo não consegue quebrar os mucopolissacarídeos. Devido à acumulação de açúcar nas células, podem surgir vários problemas de saúde.
• Doença de Pelizaeus-Merzbacher: uma doença genética rara ligada ao X que afeta o SNC. A doença envolve anormalidades na matéria branca do cérebro e da medula espinhal devido a uma mutação na proteína proteolipídica 1, uma proteína da mielina. O sintoma mais notável é pouco ou nenhum movimento nos braços ou nas pernas. Os indivíduos têm dificuldade para respirar e movimentos oculares da esquerda para a direita.
• Deficiência de saposina A: quase idêntica à doença de Krabbe, mas envolve um defeito na saposina A em vez da proteína galactosilceramidase. A deficiência de saposina A é uma patologia muito rara e pode causar encefalopatia.