Visão Geral de Doenças de Armazenamento Lisossomal

As doenças de armazenamento lisossomal são um grupo de perturbações metabólicas causadas por mutações genéticas nas enzimas responsáveis pela função lisossomal normal. A disfunção dos processos enzimáticos causa uma acumulação de metabolitos não digeridos, o que resulta em morte celular. Os principais grupos de doenças de armazenamento lisossomal incluem esfingolipidoses, oligossacaridoses e mucolipidoses Mucolipidoses A group of inherited metabolic diseases characterized by the accumulation of excessive amounts of acid mucopolysaccharides, sphingolipids, and/or glycolipids in visceral and mesenchymal cells. Abnormal amounts of sphingolipids or glycolipids are present in neural tissue. Intellectual disability and skeletal changes, most notably dysostosis multiplex, occur frequently. Overview of Lysosomal Storage Diseases. Os subgrupos das doenças principais têm mecanismos subjacentes e manifestações clínicas diferentes.

Last updated: Apr 24, 2025

Editorial responsibility: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contents

Visão Geral

Definição

As doenças de armazenamento lisossomal são patologias metabólicas raras causadas por mutações genéticas de enzimas lisossomais, que levam ao metabolismo disfuncional e à acumulação de glicosaminoglicanos, glicoproteínas ou glicolípidos.

Epidemiologia

Incidência: cerca de 1 por cada 5.000–10.000 nados-vivos (inclui todos os tipos de doenças de armazenamento lisossomal)
A incidência de uma única perturbação de armazenamento lisossomal é < 1 por cada 100.000 nados vivos.
A maioria é herdada num padrão autossómico recessivo.
Alguns são recessivos ligados ao cromossoma X:
- Os homens são afetados.
- As mulheres não são afetadas mas carregam o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics defeituoso.

Etiologia

As perturbações são causadas por uma deficiência de uma hidrolase lisossomal específica ou de enzimas necessárias para a função lisossomal:

Os lisossomas estão extensivamente presentes em macrófagos e em outras células do sistema fagocítico mononuclear.
O papel dos lisossomas é quebrar nutrientes e substratos de resíduos celulares através de cascatas enzimáticas específicas.
Os substratos que não metabolizados devido à deficiência enzimática acumulam-se em vários órgãos do corpo:
- O fígado e o baço aumentam de tamanho.
- A acumulação de certos glicolípidos ou fosfolípidos em vários órgãos (particularmente no cérebro) é a base de uma forma de esfingolipidose.

Classificação

As perturbações são consideradas como grupos de perturbações hereditárias individualmente raras do metabolismo intracelular. Das 40 perturbações classificadas, 15 são responsáveis pela maioria dos casos. A categorização é por metabolitos intermediários acumulados:

Perturbações de armazenamento de lípidos:
- Esfingolipidoses
- Gangliosidoses Gangliosidoses A group of autosomal recessive lysosomal storage disorders marked by the accumulation of gangliosides. They are caused by impaired enzymes or defective cofactors required for normal ganglioside degradation in the lysosomes. Gangliosidoses are classified by the specific ganglioside accumulated in the defective degradation pathway. Overview of Lysosomal Storage Diseases
- Leucodistrofias
Mucopolissacaridoses
Perturbações de armazenamento de glicoproteínas
Mucolipidoses Mucolipidoses A group of inherited metabolic diseases characterized by the accumulation of excessive amounts of acid mucopolysaccharides, sphingolipids, and/or glycolipids in visceral and mesenchymal cells. Abnormal amounts of sphingolipids or glycolipids are present in neural tissue. Intellectual disability and skeletal changes, most notably dysostosis multiplex, occur frequently. Overview of Lysosomal Storage Diseases

Erros inatos do metabolismo com o seu défice genético associado — Erros inatos do metabolismo com o défice genético associado
Imagem: “Inborn errors of metabolism” by Huckfinne. Licença: Public Domain

**Tabela: Tipos de doenças de armazenamento lisossomal**
Grupo	Subgrupo	Descrição
Esfingolipidoses	GM₂-gangliosidose	Acumulação do gangliosídeo GM₂ devido a um defeito no sistema hexosaminidase A doença de Tay-Sachs é a mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum: mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics que codifica a subunidade α da enzima hexosaminidase A Hexosaminidase A A mammalian beta-hexosaminidase isoform that is a heteromeric protein comprised of both hexosaminidase alpha and hexosaminidase beta subunits. Deficiency of hexosaminidase A due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase alpha subunit is a case of Tay-sachs disease. Deficiency of hexosaminidase A and hexosaminidase B due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase beta subunit is a case of Sandhoff disease. Tay-Sachs Disease (HEXA)
	GM₁-gangliosidose	Causada por uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics GLB1 que codifica para a β-galactosidase-1
	Doença de Gaucher	A esfingolipidose mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prevalente O glucocerebrosídeo acumula-se nas células do sistema macofágico mononuclear.
	Doença de Fabry	Perturbação recessiva ligada ao X do metabolismo de glicoesfingolípidos Deficiência de hidrolase lisossomal (α-galactosidase A (anteriormente conhecida como ceramida tri-hexosidase))
	Leucodistrofia metacromática	Deficiência na atividade da arilsulfatase A
	Doença de Krabbe	Doença autossómica recessiva Causada por uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics GALC GALC An enzyme that hydrolyzes galactose from ceramide monohexosides. Deficiency of this enzyme may cause globoid cell leukodystrophy. Krabbe Disease que codifica para a galactosilceramidase Deficiência na enzima lisossomal galactocerebrosidase Galactocerebrosidase An enzyme that hydrolyzes galactose from ceramide monohexosides. Deficiency of this enzyme may cause globoid cell leukodystrophy. Krabbe Disease
	Lipogranulomatose disseminada (doença de Farber)	Perturbação autossómica recessiva do metabolismo lipídico Deficiência de ceramidase ácida que leva a uma acumulação de ceramida
	Doença de Niemann-Pick	Perturbação autossómica recessiva A esfingomielina acumula-se em muitos órgãos devido à deficiência de esfingomielinase.
Oligossacaridoses	Sialidose	Deficiência de neuraminidase Neuraminidase An enzyme that catalyzes the hydrolysis of alpha-2, 3, alpha-2, 6-, and alpha-2, 8-glycosidic linkages (at a decreasing rate, respectively) of terminal sialic residues in oligosaccharides, glycoproteins, glycolipids, colominic acid, and synthetic substrate. Antivirals for Influenza (sialidase) Mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics NEU1
	Galactosialidose	Uma doença neurodegenerativa progressiva Deficiência de neuraminidase Neuraminidase An enzyme that catalyzes the hydrolysis of alpha-2, 3, alpha-2, 6-, and alpha-2, 8-glycosidic linkages (at a decreasing rate, respectively) of terminal sialic residues in oligosaccharides, glycoproteins, glycolipids, colominic acid, and synthetic substrate. Antivirals for Influenza (sialidase) e β-galactosidase
	Fucosidose	Perturbação autossómica recessiva Deficiência da enzima lisossomal α-1-fucosidase
	Manosidose	2 tipos: α-manosidose causada por uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics MAN2B1 que codifica para α-manosidase β-manosidose causada por uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics MANBA que codifica para β-manosidase
Mucolipidoses Mucolipidoses A group of inherited metabolic diseases characterized by the accumulation of excessive amounts of acid mucopolysaccharides, sphingolipids, and/or glycolipids in visceral and mesenchymal cells. Abnormal amounts of sphingolipids or glycolipids are present in neural tissue. Intellectual disability and skeletal changes, most notably dysostosis multiplex, occur frequently. Overview of Lysosomal Storage Diseases	Doença de I-cell	Mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics GNPTAB Perturbação neurodegenerativa autossómica recessiva Causada por uma deficiência de uridina-difosfato-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferase

Fisiopatologia

O papel dos lisossomas é quebrar nutrientes e substratos de resíduos celulares através de cascatas enzimáticas específicas.
Os lisossomas dependem de várias enzimas para metabolizar lípidos, glicoproteínas e mucopolissacarídeos.
Uma perturbação de armazenamento lisossomal é o resultado de uma deficiência ou mau funcionamento de uma enzima, geralmente causada por uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics que codifica a enzima.
Como resultado da deficiência ou do erro enzimático, ocorre uma superacumulação de intermediários metabólicos dentro do lisossoma, levando à apoptose celular.
Um defeito nos seguintes tipos de proteínas pode causar uma doença de armazenamento lisossomal:
- Enzima lisossomal
- Modificação pós-traslacional
- Proteínas de transporte de membrana
- Proteínas de proteção enzimática
- Proteínas transmembranares

A doença de Gaucher leva à necrose óssea:
O tecido conjuntivo está infiltrado com várias células de Gaucher (células reticuloendoteliais carregadas de lípidos, vacuoladas, com citoplasma granular expandido e núcleos arredondados e deslocados).
Imagem: “Microscopic findings from surgical biopsy” by Ahmadieh A, Farnad F, Sedghizadeh PP. Licença: CC BY 4.0

Apresentação Clínica

A apresentação é variável dependendo da etiologia da perturbação de armazenamento lisossomal e pode ocorrer logo após o nascimento ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde na idade adulta:

As crianças geralmente nascem sem anormalidades.
O SNC é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente afetado no início.
Óbitos fetais recorrentes podem ser um sinal de uma doença de armazenamento lisossomal não diagnosticada dentro de uma família.

**Tabela: Sinais e sintomas de diferentes etiologias em perturbações de armazenamento lisossomal**
Grupo	Subgrupo	Sinais e sintomas
Esfingolipidoses	GM₂-gangliosidose	A doença de Tay-Sachs geralmente resulta em morte por volta dos 4 anos de idade. Deterioração das capacidades mentais e físicas
	GM₁-gangliosidose	Hepatoesplenomegalia Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema Erupções cutâneas
	Doença de Gaucher	Atraso no crescimento Puberdade atrasada Leucopenia Destruição do corpo vertebral Má progressão estaturo-ponderal Organomegalia Estridor secundário a laringoespasmo
	Doença de Fabry	Crise de dor Acroparestesia
	Leucodistrofia metacromática	Irritabilidade Incapacidade de andar Hiperextensão do joelho Perda de massa muscular gradual Fraqueza Hipotonia Nistagmo Atrofia óptica
	Doença de Krabbe	Irritabilidade Convulsões Hipertonia Atrofia óptica Atraso no desenvolvimento
	Doença de Niemann-Pick	Hipotonia Estagnação e regressão cognitiva Perda dos reflexos tendinosos profundos Disfagia Aspiração
Oligossacaridoses	Sialidose	Inchaço em todo o corpo Características faciais grosseiras Luxação do quadril Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia Convulsões
	Galactosialidose	Hepatoesplenomegalia Coração dilatado Doenca renal Mancha vermelho-cereja no olho
	Fucosidose	Características faciais grosseiras Hepatoesplenomegalia Deficiência intelectual Convulsões Deterioração do cérebro e da medula espinhal
Mucolipidoses Mucolipidoses A group of inherited metabolic diseases characterized by the accumulation of excessive amounts of acid mucopolysaccharides, sphingolipids, and/or glycolipids in visceral and mesenchymal cells. Abnormal amounts of sphingolipids or glycolipids are present in neural tissue. Intellectual disability and skeletal changes, most notably dysostosis multiplex, occur frequently. Overview of Lysosomal Storage Diseases	Doença de I-cell	Má progressão estaturo-ponderal Atraso no desenvolvimento Hepatoesplenomegalia Infeções do trato respiratório

Diagnóstico

Os exames são baseados na doença de armazenamento lisossomal específica, mas alguns princípios gerais são importantes para entender:

A triagem pré-natal por amniocentese e biópsia biopsia das vilosidades coriónicas está-se a tornar uma via mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de diagnóstico.
Estudos de laboratório:
- Demonstração de deficiência enzimática específica em leucócitos do sangue periférico ou fibroblastos cultivados
- A elevação de glucosaminoglicanos (GAG) na urina é indicativa de mucopolissacaridose.
- A creatinina quinase (CK) elevada é indicativa de doença de Pompe.
- Um teste de mancha de sangue seco é usado frequentemente como um estudo de triagem.
Imagiologia do cérebro: frequentemente obtidas durante a avaliação de bebés e crianças
Radiografia esquelética: Anormalidades esqueléticas na gangliosidose GM₁ são semelhantes às mucopolissacaridoses e incluem a formação anterior de “bicos” nas vértebras, alargamento da sela túrcica e espessamento do calvário.
Radiografia do tórax: indivíduos com deficiência de esfingomielinase (doença de Niemann-Pick tipo A e tipo B) mostram infiltrados reticulonodulares finos.
Radiografia abdominal: calcificação da glândula suprarrenal na doença de Wolman
Testagem genética:
- Diagnóstico: pode permitir a identificação do portador e o diagnóstico pré-natal
- Correlações genótipo-fenótipo podem ser feitas na doença de Gaucher.
- Fibroblastos de pele cultivados são o teste de padrão de excelência.
- Indivíduos com suspeita clínica de doença com atividade enzimática normal podem ser testados para ativadores enzimáticos.

Célula Neimann-Pick de uma amostra do fígado que mostra células de Kupffer inchadas com citoplasma espumoso — Uma célula de Niemann-Pick de uma amostra de fígado que motras células de Kupffer inchadas com citoplasma espumoso, típico para doença de Niemann-Pick tipo C
Imagem: “Histopathological liver biopsy findings” by Degtyareva AV, Mikhailova SV, Zakharova EY, Tumanova EL, Puchkova AA. Licença: CC BY 4.0

Tratamento

O tratamento depende da perturbação específica. Os princípios gerais do tratamento incluem:

Terapia de reposição enzimática:
- Substituição da enzima deficiente ou ausente.
- Para melhorar a função cardíaca e pulmonar
- Não penetra a barreira hematoencefálica
Terapia de redução de substrato:
- As substâncias reduzem a formação de substrato.
- Para inibir as enzimas que catalisam a síntese do substrato, que inibe a enzima
Fármacos anti-inflamatórios: para reduzir citocinas inflamatórias, como a IL-1
Transplante de células estaminais hematopoiéticas:
- Os enxertos são usados para produzir a enzima deficiente em órgãos.
- A penetração não é boa na córnea, nas válvulas cardíacas e nos ossos.
Terapia génica:
- As células estaminais do indivíduo são retiradas.
- O gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics correto é colocado nas células.
- Após um regime de quimioterapia, as células são reintroduzidas no indivíduo.
Medicação para convulsões e perturbações do movimento
Beneficia de planos de aprendizagem individualizados devido a necessidades educacionais especiais. Terapia ocupacional e fisioterapia também serão necessárias.
A cirurgia cardíaca pode ser necessária para a substituição da válvula.
Pode ser necessário um shunt se houver desenvolvimento de hidrocefalia.
Patologia da fala: para evitar aspiração e melhorar a fala
Outros serviços suplementares, como serviços sociais e casas de repouso, podem ser necessários com base nas necessidades específicas do indivíduo.

Shunt numa perturbação de armazenamento lisossomal — Pode ser necessário um shunt para indivíduos com hidrocefalia por uma perturbação de armazenamento lisossomal.
Imagem por Lecturio.

Relevância Clínica

Embora as perturbações de armazenamento lisossomal incluam um amplo espetro de doenças, várias outras patologias podem-se sobrepor às perturbações. Algumas patologias são subgrupos no grupo geral de perturbações de armazenamento lisossomal:

Doença de Alexander: leucodistrofia caracterizada pela destruição da bainha de mielina, depósitos de proteínas anormais e fibras de Rosenthal encontradas em astrócitos. A patologia geralmente apresenta-se no início da vida (antes dos 2 anos de idade). Os sinais e sintomas da doença incluem macrocefalia, convulsões e espasticidade.
Mucopolissacaridoses: um grupo de doenças hereditárias nas quais o corpo não consegue quebrar os mucopolissacarídeos. Devido à acumulação de açúcar nas células, podem surgir vários problemas de saúde.
Doença de Pelizaeus-Merzbacher: uma doença genética rara ligada ao X que afeta o SNC. A doença envolve anormalidades na matéria branca do cérebro e da medula espinhal devido a uma mutação na proteína proteolipídica 1, uma proteína da mielina. O sintoma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome notável é pouco ou nenhum movimento nos braços ou nas pernas. Os indivíduos têm dificuldade para respirar e movimentos oculares da esquerda para a direita.
Deficiência de saposina A: quase idêntica à doença de Krabbe, mas envolve um defeito na saposina A em vez da proteína galactosilceramidase. A deficiência de saposina A é uma patologia muito rara e pode causar encefalopatia.

Referências

Abelleyra Lastoria, D. A., Rodríguez, M. F., & Lo Russo, R. M. (2025). Current and emerging therapies for lysosomal storage disorders. Drugs, 85(2), 171–192. https://doi.org/10.1007/s40265-025-02145-5
Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Gatto, G. J., & Stryer, L. (2023). Biochemistry (10th ed.). W. H. Freeman and Company.
Borges, B., Martín, A., & Herrera, L. (2025). Prenatal delivery of enzyme replacement therapy to fetuses affected by early-onset lysosomal storage diseases. American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, e32132. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.32132
Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2021). Robbins & Cotran pathologic basis of disease (10th ed.). Elsevier.
Lerussi, G., Moretti, M., & Donati, A. (2025). Extracellular vesicles as tools for crossing the blood–brain barrier to treat lysosomal storage diseases. Life, 15(1), 70. https://doi.org/10.3390/life15010070
Ludlaim, A. M., Fischer, D. R., & McCarthy, B. A. (2025). Unifying biology of neurodegeneration in lysosomal storage diseases. Journal of Inherited Metabolic Disease, 48(1), e12833. https://doi.org/10.1002/jimd.12833
Parenti, G., Andria, G., & Ballabio, A. (2021). The rapidly evolving view of lysosomal storage diseases. EMBO Molecular Medicine, 13(2), e12836. https://doi.org/10.15252/emmm.202012836
UpToDate. (2025, May 20). Overview of inherited disorders of glucose and glycogen metabolism. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-inherited-disorders-of-glucose-and-glycogen-metabolism

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