Vírus Influenza/Gripe

Classificação

Características Gerais

Estrutura e caraterísticas básicas

O vírus da gripe é um membro da família Orthomyxoviridae.

• Cápside: grande, com invólucro, helicoidal
• Genoma:
  • ssRNA
    • Linear
    • Sentido negativo
    • Segmentado: 8 segmentos
  • Transporta uma RNA polimerase dependente de RNA (RDRP)
  • Replica-se no núcleo
• Proteínas virais:
  • Glicoproteínas virulentas do invólucro:
    • Hemaglutinina (HA): liga-se aos recetores com ácido siálico das células epiteliais respiratórias
    • Neuraminidase (NA): cliva os viriões recém-formados do recetor com ácido siálico, permitindo a saída do vírus das células
  • Proteína M1: montagem do virião
  • Proteína M2: envolvida no desencapsulamento viral nas células epiteliais respiratórias
  • Nucleoproteína: ajuda a distinguir entre os 3 tipos de vírus da gripe (A, B e C)

Espécies e doenças clinicamente relevantes

Os vírus influenza causam uma doença respiratória febril conhecida como gripe.
Existem 3 espécies distintas clinicamente relevantes do vírus:

• Vírus influenza A
• Vírus influenza B
• Vírus influenza C

Epidemiologia

Epidemiologia

• A nível mundial:
  • 3-5 milhões de casos de doença grave anualmente
  • 250.000–500.000 mortes por ano
  • Taxa de mortalidade: 4-8 por 100.000 anualmente
• Maior prevalência entre os indivíduos < 5 anos e > 64 anos de idade
• Maior probabilidade de infeção: crianças (aproximadamente 9% desenvolvem gripe sintomática anualmente)
• Mais suscetíveis a desenvolver doença grave:
  • Crianças
  • Idosos
  • Grávidas
• A mortalidade é mais alta entre os idosos e nos países menos desenvolvidos:
  • 20-220 em cada 100.000 nos doentes ≥ 75 anos
  • 4–40 em cada 100.000 nos doentes de 65–74 anos
  • 0,1–6 em cada 100.000 nos doentes < 65 anos
• Sazonalidade:
  • Climas temperados: epidemia anual
    • Começa no outono
    • Pico em meados de fevereiro
    • Termina no final da primavera
  • Áreas tropicais: presente continuamente

Surtos, epidemias e pandemias

• Surtos:
  • Uma estirpe vírica única entra numa comunidade → surto local
  • Tem início abruptamente nos meses de outono ou inverno
  • Tem um pico em torno das 2 a 3 semanas e dura entre 5 a 6 semanas.
• Epidemias: devido à deriva (drift) antigénica
  • Pequenas alterações no RNA, que criam novos locais antigénicos nas glicoproteínas HA e/ou NA.
  • Ocorrem devido a uma falha dos mecanismos de verificação de erros da RNA polimerase viral
  • Desenvolve-se uma imunidade gradual na população.
  • A gravidade da epidemia anual depende do grau de drift antigénico.
• Pandemias: devido à mudança (shift) antigénica
  • Alterações radicais nas glicoproteínas HA e/ou NA
  • A mistura e o rearranjo entre diferentes segmentos do genoma viral ocorrem num hospedeiro intermediário (geralmente um animal) infetado simultaneamente com várias estirpes.
  • Resulta numa estirpe viral completamente nova para os humanos
  • Toda a população tem uma imunidade limitada ou ausente.

Patogénese

Reservatórios

• Humanos
• Suínos (porcos)
• Aves
• Equinos (cavalos)
• Mamíferos marinhos

Transmissão

• Transmissão:
  • Gotículas respiratórias:
    • Aerossóis (permanecem suspensos no ar durante horas)
    • Fómites
  • Contacto direto com uma pessoa infetada
  • Contacto direto com animais infetados (menos comum, menor transmissão animais-humanos)
• Período de incubação: 1-4 dias
• Período de contágio:
  • Começa com ou imediatamente antes do início dos sintomas (0-24 horas)
  • Dura 5 a 10 dias
  • Crianças e doentes imunocomprometidos tendem a disseminar o vírus durante mais tempo.

Fatores de risco do hospedeiro para doença grave

• Doença cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva)
• Doença respiratória (por exemplo, asma)
• Doença metabólica crónica (por exemplo, diabetes mellitus)
• Disfunção renal
• Imunossupressão
• Gravidez
• Obesidade

Mecanismo da doença/fisiopatologia

1. As partículas virais suspensas nas gotículas respiratórias entram no trato respiratório superior de um novo hospedeiro.
2. A HA liga-se aos recetores de ácido siálico na parede das células epiteliais respiratórias.
3. O vírus é internalizado num endossoma (endocitose mediada por recetor).
4. A proteína M2 atua como um canal iónico permitindo o influxo de iões de hidrogénio (H⁺) no endossoma.
5. O vírus descapsula, libertando o RNA viral no citoplasma celular.
6. O material genético viral desloca-se para o núcleo.
7. É sintetizado RNA mensageiro viral.
8. As proteínas virais são sintetizadas pelos ribossomas da célula.
9. As cópias do vírus são montadas na superfície da célula.
10. A neuraminidase cliva o virião do recetor com ácido siálico (caso contrário, permaneceria ligado à superfície celular pela HA).
11. É libertada uma nova cópia do vírus, que pode infetar as células adjacentes.
12. Inflamação e necrose do epitélio respiratório infetado
13. O epitélio respiratório pode ficar desnudado (casos graves).
14. Perdem-se as células mucosas e ciliadas, deixando a árvore brônquica vulnerável a outras infeções.
15. A infeção bacteriana secundária pode levar a pneumonia.

Apresentação Clínica

A gripe A e B causam os mesmos padrões de doença.

Gravidade

• Doença ligeira a moderada, autolimitada: doentes imunocompetentes
• Doença grave:
  • Imunodeficiência
  • Gravidez
  • Doença cardiorrespiratória

Pródromo (3–24 horas)

• Mialgias (incluindo os músculos extraoculares)
• Mal-estar geral
• Cefaleias
• Anorexia
• Prostração nos casos graves

Doença (7-10 dias)

Adultos:

• Febre
  • Normalmente 37,8 – 40,0°C
  • Dura entre 1 a 5 dias
• Mialgias
• Tosse não produtiva/seca
• Odinofagia
• Congestão nasal ou rinorreia
• Hiperémia nasal e da orofaringe
• Conjuntivite não purulenta
• Ligeiras adenopatias cervicais

Crianças:

• Febre alta
• Mal-estar geral
• Cefaleias
• Laringotraqueobronquite (croup)
• Bronquiolite
• Otite média
• Sintomas de gastroenterite:
  • Dor abdominal
  • Vómitos
  • Diarreia

Pneumonia vírica primária

• Dispneia
• Cianose
• Crepitações inspiratórias
• Sem achados de consolidação

Pneumonia bacteriana secundária

• Febre recrudescente
• Tosse produtiva, possivelmente com sangue
• Hipoxemia
• Achados consolidativos:
  • Macicez à percussão
  • Sons respiratórios brônquicos
  • Pectoriloquia áfona

Diagnóstico

O diagnóstico da infeção por influenza (gripe) é geralmente clínico; no entanto, existem testes diagnósticos rápidos que podem ser úteis se os resultados influenciarem a abordagem.

Diagnóstico clínico

• Valor preditivo positivo do diagnóstico clínico quando o vírus já foi documentado na comunidade: 80% – 90%
• Principais achados clínicos:
  • Início rápido dos sintomas
  • Febre e sintomas de infeção respiratória superior (IVAS)
  • Mialgias extraoculares
  • Sintomas gastrointestinais e febre alta nas crianças

Estudos laboratoriais e imagiologia

• Gold standard:
  • Cultura viral (3 a 7 dias): deteta o vírus em amostras da naso ou orofaringe
  • RT-PCR (24 horas): identificação do material genético do vírus
• Testes de diagnóstico rápido:
  • ELISA (15–20 minutos): deteção de antigénios nas zaragatoas nasofaríngeas.
  • Especificidade de até 98%
  • Sensibilidade e valores preditivos limitados
• Análises sanguíneas:
  • Hemograma:
    • Leucopenia (especialmente linfopenia)
    • Trombocitopenia ligeira
  • Painel metabólico básico: útil no tratamento de suporte dos doentes hospitalizados
• Radiografia de tórax:
  • Exame de 1ª linha para descartar uma pneumonia bacteriana
  • Deve ser obtido nos seguintes casos:
    • Idosos
    • Doentes de alto risco devido a comorbilidades médicas
    • Doentes que apresentam sinais/sintomas sugestivos de pneumonia
  • Achados:
    • Infiltrados simétricos bilaterais
    • Opacidades em vidro fosco
    • Infiltrados focais → pneumonia bacteriana

Tratamento

Tratamento

A maioria dos doentes necessita apenas de cuidados de suporte e recupera sem complicações. São usados fármacos antivíricos nos doentes hospitalizados ou de alto risco.

• Abordagem geral no hospital:
  • Isolamento de contacto
  • Devem ser administrados O₂ e fluidoterapia IV conforme necessário.
• Inibidores da NA:
  • Opções:
    • Oseltamivir (oral)
    • Zanamivir (inalação oral)
    • Peramivir (IV)
  • Mecanismo: impedem a NA de clivar a nova cópia do vírus do ácido siálico no epitélio respiratório → o vírus é incapaz de se separar da célula infetada
  • Utilizações clínicas e eficácia:
    • Ativos contra os vírus influenza A e B
    • Devem ser iniciados nas primeiras 48 horas de doença
• Inibidores da M2:
  • Opções:
    • Amantadina
    • Rimantadina
  • Mecanismo: inibem os canais iónicos M2 → o vírus não se consegue descapsular
  • Utilizações clínicas e eficácia:
    • Ativos apenas contra o vírus influenza A
    • Devem ser iniciados dentro de 24 a 48 horas para ter eficácia total
    • Resistência significativa a estes fármacos
• Antibióticos
  • Indicados nos casos de pneumonia bacteriana sobreposta
  • Tratamento empírico para pneumonia adquirida na comunidade
  • Os esquemas terapêuticos devem ser baseados na idade, fatores de risco, coloração de Gram e/ou resultados da cultura

Complicações

• Pneumonia bacteriana secundária:
  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus
  • Haemophilus influenzae
• Encefalite pós-influenza
• Miosite
• Síndrome de Reye associado à aspirina (crianças)

Prevenção

• Recomendações para prevenir a transmissão:
  • Etiqueta respiratória
  • Utilização de máscaras faciais
  • Lavagem frequente das mãos
  • Isolamento social das pessoas infetadas
• Vacinação contra a gripe: eficácia de 50%–90%
  • Em cada ano são incluídas diferentes estirpes com base nas estirpes de vírus em circulação atualmente.
  • Vacina inativada: 70% de eficácia
  • Vacina viva atenuada: > 90% de eficácia em crianças, 85% em adultos
  • Recomendada anualmente para todos os indivíduos ≥ 6 meses de idade que não tenham contraindicações.
• Quimioprofilaxia:
  • Para prevenir surtos na comunidade (por exemplo, lar de idosos)
  • Inibidores da NA
  • Inibidores da M2

Comparação Com Vírus Semelhantes

• SARS-CoV-2: novo coronavírus com elevada infeciosidade que causa a doença conhecida como doença infeciosa por coronavírus 2019 (COVID-19). A COVID-19 pode ser assintomática ou ligeira, com sintomas apenas de IVAS, ou pode progredir para doença respiratória inferior mais grave, pneumonia grave e falência multiorgânica. O diagnóstico é baseado em testes de amplificação de ácidos nucleicos. O tratamento é principalmente de suporte e pode incluir glucocorticoides, remdesivir e inibidores da interleucina (IL)-6 (por exemplo, tocilizumab). A vacinação, o isolamento social, a higiene cuidadosa das mãos e a etiqueta respiratória são fundamentais para a prevenção.
• Vírus sincicial respiratório (VSR): vírus ssRNA com invólucro que causa infeções nos pulmões e no trato respiratório. A infeção pelo vírus sincicial respiratório é uma das principais causas de infeções em bebés e crianças pequenas, e pode também ser transmitida por gotículas respiratórias. As complicações incluem bronquiolite, pneumonia e otite média. A infeção pelo VSR é tratada com cuidados de suporte. Embora possa ser difícil distinguir clinicamente as infeções por VSR de influenza, os testes diagnósticos podem ser úteis nos casos mais graves.
• Vírus da parainfluenza humana (HPIVs) : vírus ssRNA da família Paramyxoviridae. Os vírus da parainfluenza humana podem causar doenças do trato respiratório superior e inferior, incluindo o croup (laringotraqueobronquite), a bronquiolite e a pneumonia. O tratamento consiste sobretudo em cuidados de suporte.
• Adenovírus: vírus de DNA de cadeia dupla sem invólucro que causam habitualmente infeções respiratórias ligeiras (constipação comum), embora também possam causar conjuntivite, pneumonia atípica, gastroenterite e apendicite. A transmissão ocorre por aerossóis, via fecal-oral, fómites e contacto direto. O tratamento é de suporte.

Diagnóstico Diferencial

• Asma: doença inflamatória crónica das vias aéreas que leva ao estreitamento do lúmen brônquico e à obstrução do fluxo aéreo. A asma é caracterizada por tosse, sibilos e dispneia. A asma tem triggers conhecidos e os sintomas podem ser revertidos com broncodilatadores. A asma não está associada a febre e mal-estar geral como a gripe.
• Pneumonia bacteriana adquirida na comunidade: infeção do trato respiratório inferior que resulta na inflamação exsudativa aguda dos alvéolos e do parênquima pulmonar. Os sintomas da pneumonia bacteriana adquirida na comunidade incluem tosse produtiva, febre, calafrios, dispneia e cianose. O tratamento é feito com cuidados de suporte e antibióticos. Algumas formas de pneumonia podem ser prevenidas com vacinas.
• Gastroenterite: inflamação do estômago e intestinos, geralmente causada por infeções bacterianas, virais e parasitárias. Os sintomas incluem dor abdominal, diarreia, vómitos, febre e desidratação. A análise ou cultura de fezes não é necessária, mas pode ajudar a determinar a etiologia em determinadas circunstâncias. A maioria dos casos é autolimitada e o único tratamento necessário é de suporte. A presença de sintomas respiratórios associados a gastroenterite deve levar a uma avaliação para influenza.