Vírus Herpes Simplex 1 e 2

Classificação

Características Gerais e Epidemiologia

Principais características do vírus herpes simplex

• Taxonomia:
  • Família: Herpesviridae
  • Subfamília: Alphaherpesvirinae
  • Género: Simplexvirus
• Vírus de DNA
  • Cadeia dupla
  • Linear
  • Codifica aproximadamente 70 proteínas
• Estrutura:
  • Núcleo (contém genoma)
  • Nucleocápside icosaédrica
  • Tegumento (contém proteínas e enzimas virais)
  • Envelope lipídico com glicoproteínas “spike”

Espécies clinicamente relevantes

Foram reconhecidas duas espécies infeciosas:

• VHS-1 (tropismo pelo epitélio oral)
• VHS-2 (tropismo pelo epitélio genital)

Epidemiologia

VSH-1:

• Prevalente em todo o mundo
• Afeta aproximadamente 66% da população
• Seroprevalência:
  • Indivíduos dos 0 aos 49 anos de idade:
    • 47% nos EUA
    • Até 90% em países em desenvolvimento
  • Em crianças nos EUA:
    • 6-7 anos: 26%
    • 12-13 anos: 36%
• Sem preferência de género
• Causa mais comum de herpes genital
• Causa mais comum de encefalite viral aguda não epidémica nos EUA

VSH-2:

• Prevalente em todo o mundo
• Mais comum em países em desenvolvimento
• Seroprevalência:
  • Indivíduos dos 14 aos 49 anos nos EUA: aproximadamente 16%
  • Aumenta com a idade e o número de parceiros sexuais
  • Género:
    • Mulheres: 21%
    • Homens: 12%
  • Raça:
    • Negros não hispânicos: 39%
    • Brancos não hispânicos: 12%

Infeção por herpes neonatal:

• Complicação rara da infeção por herpes genital materno
• Ocorre em cerca de 1 em 3.200 partos nos EUA
• Maior predisposição em mulheres com infeção primária prévia por herpes genital e que, portanto, carecem de anticorpos maternos no momento ou próximo do parto

Patogénese

Reservatório

Os humanos são o principal reservatório.

Transmissão

VHS-1:

• Contacto próximo com secreções orais de indivíduos que propagam ativamente o vírus
• Pode ser transmitido através de lesões ocultas ou assintomáticas
• Pode ser transmitido através de sexo oral

VHS-2:

• Contacto sexual:
  • O risco é superior em parceiros do sexo masculino.
  • 70% das transmissões ocorrem durante períodos de disseminação viral assintomática.
• Contacto com secreções infetadas
• Transmissão perinatal:
  • Geralmente ocorre durante o parto vaginal
  • Podem ocorrer infeções primárias in utero.

Fisiopatologia

Infeção primária:

• Infeção primária:
  • Ocorre em indivíduos sem anticorpos preexistentes para VHS-1 ou VHS-2
  • Diferente do 1º episódio não primário: infeção por herpes num paciente com anticorpos preexistentes para um serotipo diferente
  • Exemplo: 1º episódio de lesão perioral de VHS-1 num paciente que possui anticorpos preexistentes para VHS-2
    • Os pacientes apresentam sintomas e sinais discretos, semelhantes aos das lesões de reativação, com menos lesões e sintomas sistémicos menos graves.
• O vírus encontra superfícies mucosas ou pele lesionada (a pele intacta é resistente).
• O vírus liga-se e entra nas células epiteliais por meio de interações entre as glicoproteínas da superfície viral e os recetores celulares do VSH (por exemplo, nectina-1).
• São produzidas lesões vesiculares na epiderme → libertação de viriões infeciosos durante a fase lítica/reprodutiva

Período de latência:

• Definição: persistência de genomas virais em células que não produzem vírus infeciosos
• As nucleocápsides virais são transportadas ao longo dos axónios sensoriais para os corpos celulares neuronais → estabelecimento da infeção latente:
  • Gânglios do trigémeo em infeções orofaríngeas
  • Gânglios sacrais em infeções genitais
• O vírus permanece latente nos núcleos das células nervosas.
• São sintetizados apenas transcritos de RNA viral associados à latência (LATs, pela sigla em inglês) (não é produzida nenhuma proteína viral).
• Os LATs conferem resistência à apoptose por silenciar a expressão do gene lítico através da formação de heterocromatina, impedindo a transcrição.
• O VHS evita o reconhecimento imune celular e humoral através da:
  • Inibição da via de reconhecimento do MHC classe I
  • Produção de recetores “decoy” que se ligam ao domínio Fc das Igs e inibem a ativação do complemento
  • Infeção de células dendríticas que ajudam nas respostas imunes antivirais

Reativação:

• Corresponde à transição de um vírus do seu estado latente para o estado de replicação lítica nos gânglios nervosos
• O vírus desloca-se por transporte axonal anterógrado para as células epiteliais no local original infetado.
• A replicação ocorre dentro das células epiteliais:
  • Formação de 1 ou mais aglomerados típicos de vesículas
  • Também pode ser clinicamente discreta e envolver a libertação assintomática de viriões
• As erupções recorrentes são geralmente:
  • Menos severas
  • Ocorrem com menos frequência ao longo do tempo
• Ocorre em indivíduos imunocompetentes, uma vez que o VHS apresenta múltiplos mecanismos de evasão imune
• Fatores que favorecem a reativação/frequência de reativação:
  • Estados imunodeprimidos:
    • Recetores de transplante
    • Pacientes com cancro
    • Pacientes com SIDA com baixa contagem de linfócitos T CD4+ (o VHS requer que a imunidade celular intacta esteja presente)
  • Exposição solar excessiva
  • Doenças febris
  • Stress físico (por exemplo, procedimentos odontológicos) ou emocional
  • Idosos
  • Estímulos desconhecidos

Patologia

Os vírus do herpes simplex causam infeções citolíticas que constituem a base de todas as alterações patológicas: necrose das células infetadas associada a resposta inflamatória

• Macroscopia:
  • Vesículas agrupadas em base eritematosa
  • Posteriormente tornam-se pústulas e formam crostas que cicatrizam sem deixar cicatrizes porque os efeitos citopáticos virais são limitados à epiderme
• Microscopia:
  • Os queratinócitos infetados tornam-se multinucleados (da fusão celular) e acantolíticos (separados uns dos outros).
  • Inclusões intranucleares distintas (“Corpos de inclusão Cowdry tipo A” = proteínas de replicação viral e viriões que afastam a cromatina para o bordo do núcleo)
  • Necrose epidérmica ou acantólise em toda a espessura (causa bolhas)
  • Os ramos nervosos dérmicos podem apresentar inflamação perineural aguda e crónica com hipertrofia ocasional das células de Schwann e necrose neuronal franca.

Doenças causadas por VHS-1

Existem diversas condições causadas por VHS. As infeções especificadas abaixo são frequentemente causadas por VHS-1. Nota: O VHS-2 também pode ser (embora com menos frequência) associado a muitas destas patologias.

Infeção assintomática

Apenas 20%‒25% dos pacientes com anticorpos VHS-1 mencionam história prévia de infeções buco-labiais ou genitais.

Infeções orais

Gengivoestomatite:

• Frequentemente causada em crianças por uma infeção primária
• Sinais e sintomas:
  • Febre
  • Lesões vesiculares dolorosas:
    • Ocorrem na mucosa oral e faríngea
    • Ulceram rapidamente
  • Gengivite com extensão para os lábios e bochechas
  • Faringite
  • Linfadenopatia cervical
  • Sintomas sistémicos:
    • Febre
    • Mal-estar
    • Mialgias

Faringite:

• Frequentemente causada em adultos por uma infeção primária
• Sinais e sintomas:
  • Edema e dor da faringe
  • Exsudato tonsilar
  • Lesões orais:
    • Exsudativas
    • Ulcerativas
  • Linfadenopatia cervical
  • Sintomas sistémicos

Herpes labial:

• Infeção de reativação recorrente
• Sinais e sintomas:
  • Pródromos:
    • Aproximadamente 24 horas antes do surto, desenvolvem-se lesões dolorosas no bordo labial (“bordo eritematoso”).
    • Dor
    • Sensação de queimadura
    • Sensação de formigueiro
    • Prurido
  • Lesões:
    • Consistem em vesículas ou numa úlcera oral-labial localizada (“herpes labial” ou “bolhas de febre”)
    • Diminuição da dor após 24 horas
    • Cura e formação de crostas em 5-8 dias
  • Raramente associado a sintomas sistémicos

Infeção genital

• Infeções genitais primárias por VHS-1:
  • Úlceras genitais bilaterais
  • Linfadenopatia dolorosa
  • Febre
  • Cefaleias
  • Mialgias
  • Disfunção autonómica (retenção urinária ou obstipação)
  • Alterações sensoriais (hiperestesia ou anestesia do períneo)
• Reativação do VHS-1 genital:
  • Mais comum no 1º ano após a infeção
  • São raras as recorrências múltiplas (ao contrário das infeções genitais por VHS-2).

Outras manifestações cutâneas

Panarício herpético:

• Infeção do dedo por inoculação do vírus através de uma rutura na pele
• Observada em:
  • Crianças após a autoinoculação
  • Adolescentes em associação com VHS genital
  • Profissionais de saúde (dentistas, profissionais de saúde de apoio domiciliário)
• Sinais e sintomas:
  • Uma única ou um aglomerado de vesículas:
    • Habitualmente são claras com base eritematosa → podem tornar-se turvas
    • Evoluem para uma úlcera superficial → crosta
    • Resolvem gradualmente em 2-3 semanas
  • Dor em queimadura ou formigueiro
  • Podem ocorrer sintomas semelhantes aos da gripe.
  • É importante diferenciar de infeções bacterianas (paroníquia), uma vez que a incisão cirúrgica não é necessária.

Herpes gladiatorum:

• Infeção da pele do rosto, pescoço e membros superiores em lutadores e jogadores de rugby
• Erupção vesiculopustular → úlcera

Eritema multiforme:

• Condição imunomediada
• Sinais e sintomas:
  • Lesões alvo cutâneas
  • Eritema da mucosa e erosões ou bolhas (dolorosas)

Eczema herpético:

• Infeção por VHS-1 sobreposta a lesões cutâneas de dermatite atópica (particularmente em pacientes sob terapêutica imunossupressora)
• Sinais e sintomas:
  • Dor e lesões cutâneas vesiculares
  • Pode disseminar-se rapidamente se não for tratada

Infeções oculares

Infeções oculares ocorrem em < 5% dos pacientes com infeções por VHS-1, levando à perda de visão e/ou cegueira.

Queratite:

• Infeção do epitélio da córnea
• Principal causa de cegueira da córnea nos países em desenvolvimento
• Sinais e sintomas:
  • Dor
  • Sensação de corpo estranho
  • Visão desfocada
  • Lacrimejo
  • Quemose
  • Conjuntivite
  • ↓ Sensação da córnea
  • Lesões dendríticas características da córnea:
    • Úlcera da córnea com padrão de ramificação
    • Observadas no exame com lâmpada de fenda
• São comuns infeções recorrentes.
• Podem ocorrer cicatrizes estromais.

Necrose aguda da retina:

• Retinite necrosante rara, que pode levar à cegueira
• Ocorre em:
  • Indivíduos imunocompetentes
  • Mulheres grávidas
  • Pacientes com infeção pelo VIH
• Sinais e sintomas:
  • Perda de visão
  • Hiperemia conjuntival
  • Moscas volantes
  • Fotofobia
  • Alguns pacientes podem manifestar dor periorbitária.

Conjuntivite e blefarite:

• Unilateral
• Vesículas na margem da pálpebra
• Quemose
• Edema das pálpebras
• Lacrimejo

Coriorretinite (uveíte posterior):

• Infeções disseminadas por VHS
• Observada em recém-nascidos ou indivíduos imunodeprimidos
• Sinais e sintomas:
  • Visão turva, distorcida ou perda de visão
  • Escotomas
  • Moscas volantes

Síndromes neurológicas

Encefalite:

• Geralmente unilateral, envolvendo o lobo temporal e o córtex insular (questão do exame de bordo)
• Elevadas taxas de morbilidade e mortalidade
• Sinais e sintomas:
  • Febre
  • Cefaleias
  • Convulsões
  • Sinais neurológicos focais
  • Alteração da consciência

Meningite assética:

• Frequentemente associada a infeções por VHS-2
• Sinais e sintomas:
  • Febre
  • Cefaleias
  • Fotofobia
  • Rigidez da nuca (meningismo)

Outras manifestações:

• Paralisia de Bell: incapacidade temporária de controlar os músculos faciais no lado afetado do rosto
• Disfunção autonómica: apresenta-se como retenção urinária durante uma infecção genital primária
• Mielite transversa: inflamação desmielinizante de ambos os lados de 1 secção da medula espinhal

Infeções do trato respiratório

Epiglotite ou laringite (crupe herpética):

• Pode ocorrer em crianças
• Condição autolimitada
• Sinais e sintomas:
  • Tosse não produtiva
  • Estridor

Pneumonite por VHS:

• Rara
• Geralmente ocorre em pacientes imunodeprimidos
• Considerada uma condição definidora de SIDA
• Ocorre após traqueobronquite
• Sinais e sintomas:
  • Dispneia
  • Tosse
  • Febre
  • Sibilos

Doença gastrointestinal

Esofagite por VHS:

• Habitualmente observada em indivíduos imunodeprimidos
• Considerada uma condição definidora de SIDA
• Transmitida por:
  • Extensão direta da orofaringe
  • Reativação e disseminação através do nervo vago para a mucosa
• Sinais e sintomas:
  • Odinofagia
  • Disfagia
  • Dor torácica retroesternal

Hepatite fulminante:

• Rara
• Associada a doença disseminada
• Causado por VHS-1 e VHS-2
• Apenas 30% dos pacientes apresentam lesões cutâneas típicas.

Doenças Causadas por VHS-2

As condições descritas abaixo estão frequentemente associadas a infeções por VHS-2 e algumas estão também associadas ao VHS-1.

Infeção genital

Infeções genitais primárias por VHS-2:

• Período médio de incubação: 4 dias (intervalo de 2 a 12 dias)
• A viremia é mais comum (24%) do que nos casos de reativação.
• Pode ser assintomática ou apresentar sintomas ligeiras ou graves:
  • Úlceras genitais dolorosas:
    • Aglomerados de vesículas de 2 a 4 mm com conteúdo líquido claro
    • Tornam-se pústulas que se rompem posteriormente → erosões ou úlceras superficiais com bordos irregulares
    • Resolvem sem cicatriz
  • Disúria
  • Febre
  • Linfadenopatia inguinal local sensível
  • Cefaleias

Infeção não primária do 1º episódio (reativação):

• Frequência de recorrências:
  • As recorrências são mais precoces e frequentes quando a infeção primária dura > 5 semanas
  • Mais comum com VHS-2 do que VHS-1
  • Mais comum em pacientes imunodeprimidos
• Sinais e sintomas:
  • Pode ser sintomática ou assintomática
  • Pródromos: parestesias ligeiras ou dor aguda nos glúteos, membros inferiores e anca
  • Menos lesões e sintomas sistémicos menos graves

Manifestações extragenitais

• Meningite assética
• Meningite assética recorrente benigna (meningite de Mollaret):
  • > 3 episódios de sintomas de meningite
  • Resolução espontânea
• Disfunção do SNA sacral: causa retenção urinária
• Radiculite sacral:
  • Retenção urinária aguda com perda sensitiva sacral
  • Ocorre em infeções primárias graves
  • Transitória, mas requer cateterismo
• Hepatite
• Proctite: mais comum em homens que fazem sexo com outros homens (MSM, pela sigla em inglês)

Diagnóstico

• Reação em cadeia da polimerase (PCR, pela sigla em inglês):
  • Método de diagnóstico preferencial
  • Pode ser utilizado para detetar o DNA viral
  • Pode ser utilizado para identificar serotipos do VHS
  • Sensibilidade (98%) e especificidade (99%) extremamente elevadas
  • Achados positivos no início da evolução da doença
  • As amostras podem ser obtidas através de:
    • Lesões vesiculares descobertas
    • Líquido intraocular (necrose retiniana aguda)
    • Esfregaços uretrais, retais ou cervicais
    • LCR
    • Sangue (útil nas infeções neonatais fulminantes, hepatite)
• Culturas virais:
  • Menos sensível que PCR
  • Dependente da quantidade de vírus
• Biópsia de tecido:
  • Locais:
    • Pele
    • Pulmão
    • Fígado
    • Esófago
  • Pode ser diagnosticado com base na aparência histológica e confirmado por métodos imunohistoquímicos ou moleculares
• Esfregaço de Tzanck:
  • Procedimento:
    • A amostra é obtida através da raspagem da base de uma vesícula.
    • A amostra é colocada numa lâmina.
    • Corada com Giemsa ou azul de toluidina
    • São observados os efeitos citopáticos típicos do VHS.
  • São visualizadas as células gigantes multinucleadas
  • Baixa sensibilidade e especificidade
  • Não é possível diferenciar os serotipos do VHS
• Teste de anticorpos fluorescentes diretos:
  • Teste rápido
  • Baixa sensibilidade e especificidade
• Teste serológico:
  • Aplicabilidade limitada
  • Os títulos não se correlacionam com culturas positivas ou com a presença de lesões.

Tratamento

Terapêutica médica

Antivirais:

• Mecanismo de ação: derivados de nucleosídeos que interferem na síntese do DNA viral ao inibir a DNA polimerase viral
• A função renal deve ser monitorizada.
• Utilização:
  • Dependente da gravidade (pode não ser necessário em infeções ligeiras ou pouco sintomáticas)
  • Tratamento de uma infeção ativa
  • Terapêutica episódica (deve ser iniciada logo após o começo de sintomas prodrómicos)
  • Supressão crónica (nas recorrências frequentes ou graves)
  • Reduz, mas não elimina a disseminação viral
• Opções sistémicas:
  • Aciclovir
  • Valaciclovir
  • Famciclovir
• Opções tópicas (para infeções oculares):
  • Aciclovir
  • Ganciclovir
  • Trifluridina (maior toxicidade da córnea)

Analgésicos:

• Lidocaína
• Benzocaína

Pacientes imunodeprimidos

• Os pacientes imunodeprimidos podem manifestar sintomas mais graves, maior risco de complicações e maior risco de desenvolver infeções por VHS resistentes a fármacos.
• Os esquemas de tratamento são semelhantes aos dos pacientes imunocompetentes, mas com doses mais altas para terapêutica supressiva.
• Os pacientes VIH positivos que não estão sob terapêutica antirretroviral (ART) estão mais propensos à síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS, pela sigla em inglês), quando tratados para infeções por VHS.
  • As manifestações clínicas agravam inicialmente após o início da TARV.
  • A terapêutica supressiva pode ser administrada, de forma a prevenir a IRIS.

Prevenção de novas infeções por VHS

• Herpes labial:
  • Evitar contacto com saliva ou fómites contaminados com saliva de familiares e parceiros íntimos (por exemplo, evitar beijar e compartilhar utensílios de cozinha e toalhas).
  • Profissionais de saúde:
    • Precauções universais
    • Usar luvas durante o exame objetivo de um paciente com lesões ativas de VHS.
    • Proteção para os olhos e boca durante a aspiração ou durante uma broncoscopia
• Herpes genital:
  • Recomendado o uso de proteção de barreira para sexo oral e genital.
  • Nota: As parceiras grávidas negativas para VHS devem ter precauções devido ao elevado risco de transmissão ao recém-nascido.
• Herpes gladiatorum:
  • Os atletas não devem participar em desportos de contacto até todas as lesões de herpes se encontrarem no estadio de crosta seca.
  • A terapêutica antiviral oral supressiva deve ser sugerida a todos os lutadores, independentemente de história prévia de VHS, uma vez que reduz significativamente o risco de um surto (cerca de 85%).

Comparação de Herpesvírus

A tabela exibida abaixo compara e diferencia as espécies VHS-1 e VHS-2:

Comparação de vírus da família Herpesviridae

A tabela abaixo compara os 9 herpesvírus considerados endémicos em humanos. Existem 115 diferentes espécies conhecidas de herpesvírus, agrupadas em 3 famílias:

• Alfa (infeta células epiteliais e produz infeção latente em neurónios pós-mitóticos)
• Beta (infeta e produz infeção latente em vários tipos de células)
• Gama (produz infeção latente, sobretudo em células linfóides)

Diagnósticos Diferenciais

• Úlceras aftosas recorrentes (aftas): doença muito comum, associada a provável condição imunomediada, da mucosa oral (e menos frequente da mucosa genital), manifestando-se com úlceras pequenas, discretas e dolorosas que cicatrizam dentro de 1 a 2 semanas. As úlceras aftosas recorrentes não são precedidas por vesículas e ocorrem apenas nas superfícies mucosas. O diagnóstico é clínico, embora possam ser realizados testes para avaliar condições associadas (por exemplo, défices nutricionais, doença inflamatória intestinal). O tratamento inclui a evicção de precipitantes, tratamento sintomático e de etiologias subjacentes.
• Sífilis: infeção bacteriana causada pela espiroqueta Treponema pallidum, maioritariamente transmitida por contacto sexual. A sífilis primária pode apresentar-se com cancros duros que inicialmente se apresentam como pequenas manchas vermelhas. Ao contrário das vesículas nas infeções por VHS, na sífilis (as vesículas estão ausentes) são indolores. O diagnóstico é obtido com serologias, observação por microscopia de campo escuro e imunocoloração na biópsia. A penicilina G é o antibiótico de escolha.
• Cancróide: IST causada por Haemophilus ducreyi. Os pacientes desenvolvem úlceras genitais necrosantes dolorosas e linfadenopatia inguinal. O diagnóstico geralmente é clínico, mas a PCR e culturas podem ser utlizados para confirmação. O tratamento baseia-se em antibioterapia com macrólidos.
• Outras úlceras genitais, anais ou perianais: causas não infeciosas não relacionadas com IST: leveduras, trauma, carcinoma, aftas, erupção farmacológica fixa e psoríase.
• Faringite bacteriana: infeção da faringe. Os pacientes apresentam odinofagia e febre. Os sintomas não são precedidos por um conjunto de vesículas como os observados nas infeções por VHS. O diagnóstico pode incluir triagem rápida de estreptococos para detetar Streptococcus do grupo A, culturas bacterianas e PCR para excluir infeções por VHS. O tratamento inclui penicilina ou amoxicilina.
• Infeções por enterovírus (por exemplo, herpangina): doenças febris agudas causadas principalmente pelos vírus coxsackie A e B e enterovírus 71. A herpangina está associada a pequenas lesões vesiculares ou ulcerativas nas estruturas orofaríngeas posteriores (enantema). Os achados clínicos e a PCR fazem o diagnóstico. O tratamento é sintomático.
• Mononucleose infeciosa: infeção causada por outro herpesvírus, o EBV. As manifestações clínicas incluem febre, faringite/amigdalite e linfadenopatia. Ao contrário das infeções por VHS, a mononucleose não está habitualmente associada com o aparecimento de vesículas. O diagnóstico é clínico e confirmado por teste de anticorpos heterófilos ou serologia. O tratamento é de suporte.
• Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ): doença rara e potencialmente fatal que atinge a pele e as membranas mucosas. A síndrome de Stevens-Johnson ocorre num espectro com a forma mais grave (necrólise epidérmica tóxica (NET)) e pode ser desencadeada por uma reação a um fármaco, infeção bacteriana ou viral preexistente (incluindo VHS) ou doença. Os pacientes apresentam uma fase prodrómica semelhante à gripe e o aparecimento de bolhas cutâneas, seguidas de descamação na face, tórax e membranas mucosas. O diagnóstico é clínico e o tratamento é essencialmente de suporte.
• Infeções bacterianas da pele com úlceras superficiais: infeções que podem mimetizar o panarício herpético. As infeções bacterianas da pele com úlceras superficiais não são precedidas por vesículas e envolvem frequentemente os tecidos subepidérmicos. É importante diferenciar estas condições, pois a antibioterapia e drenagem não estão indicados no tratamento do panarício herpético.
• Proctite: além das infeções por VHS, os diagnósticos diferenciais em MSM incluem infeções por Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia e T. pallidum. A apresentação da proctite pode mimetizar a doença inflamatória intestinal. O diagnóstico é por PCR, culturas, serologia, microscopia de campo escuro e imunocoloração na biópsia.