Vírus da Hepatite B

Classificação

Características Gerais

Estrutura

• Taxonomia: família Hepadnaviridae, género Orthohepadnavirus
• DNA: circular (icosaédrico) e parcialmente de cadeia dupla com um segmento curto de cadeia simples
• Pequeno (30–42 nm)
• São conhecidos 10 genótipos diferentes.

Características

• Causa hepatite aguda e crónica
• A infeção pode ser prevenida por vacinação (95% de eficácia).
• Uma das causas mais comuns de cirrose hepática

Epidemiologia e Patogénese

Epidemiologia

• O vírus da hepatite B (VHB) é o vírus mais comum em todo o mundo.
• Maior prevalência: Ásia, África Subsariana, América do Sul e Médio Oriente
• Nos Estados Unidos:
  • Aproximadamente 2 milhões de pessoas têm VHB crónico.
  • A prevalência em crianças com < 12 anos é muito baixa.

Transmissão

• Os humanos são o único reservatório do VHB
• Relações sexuais desprotegidas: ⅔ dos casos
• Via parentérica: por exemplo, agulhas de drogas IV compartilhadas, picadas acidentais de agulha
• Mãe para filho: mais comum em áreas de alta prevalência

Fatores de risco do hospedeiro

• Indivíduos utilizadores de drogas (PWIDs, pela sigla em inglês, “persons who inject drugs”)
• Sexo desprotegido com múltiplos parceiros
• Homens que praticam sexo com homens (MSM, pela sigla em inglês)
• Infeção por VIH
• Hemodiálise
• Bebés nascidos de mães VHB-positivas
• Profissões com exposição a sangue humano ou fluidos seminais/vaginais
• Indivíduos em hemodiálise ou recetores de transfusão de órgãos/sangue

Fisiopatologia

• O VHB infeta células hepáticas que expressam péptidos virais na superfície → os péptidos ativam os linfócitos (CD8 ⁺ células T citotóxicas) → os leucócitos desencadeiam uma resposta imune celular contra células hepáticas infetadas → destruição de hepatócitos → inflamação hepática
• Replicação primária:
  • Exposição a fluidos corporais infeciosos → replicação da mucosa → circulação sanguínea (1ª viremia)
  • Atinge o fígado devido ao tropismo tecidual (hepatotrópico devido ao reconhecimento do recetor)
  • Captação viral pelos hepatócitos através de um recetor na membrana plasmática
  • A replicação ocorre nos hepatócitos e células de Kupffer (macrófagos hepáticos):
    • Entrada na célula: o VHB infeta células hepáticas e o virião liberta a cadeia dupla circular relaxada de DNA (rcDNA) no citoplasma.
    • Formação de DNA circular com encerramento covalente (cccDNA): O rcDNA segue para o núcleo e é convertido em cccDNA (o modelo para transcrição).
    • Transcrição: cccDNA → transcrito em mRNA e RNA pré-genómico (pgRNA) pela polimerase II da célula hospedeira, no núcleo
    • Tradução: o RNA é traduzido em transcriptase reversa e proteínas virais (por exemplo, antigénio do core da hepatite B (AgHBc), antigénio e da hepatite B (AgHBe)) no citoplasma; a cápside viral é montada.
    • Encapsidação: O pgRNA, as proteínas e a nucleocápside são encapsidadas na partícula viral core.
    • Transcrição reversa: Na cápside recém-formada ocorre transcrição do RNA.
    • Através da atividade da transcriptase reversa, é sintetizada uma cadeia negativa de DNA de VHB, seguida por uma cadeia positiva de DNA de VHB.
    • Algumas nucleocápsides com cadeia dupla parcial de DNA de VHB podem regressar ao núcleo (reciclagem) para produzir mais cccDNA. 
    • Montagem: O retículo endoplasmático ou as membranas do complexo de Golgi com antigénio de superfície da hepatite B (AgHBs) envolvem o core da nucleocápside, compondo o virião. 
    • Libertação: Os viriões completossão secretados via exocitose.
  • As partículas de vírus recém-envelopadas são excretadas na circulação sanguínea e infetam os fluidos corporais.
  • A lesão hepática está relacionada com o sistema imune (sem citotoxicidade viral):
    • Resposta imune à infeção
    • Associada a infiltração linfocítica portal e periportal → grau de necrose variável

Apresentação Clínica

Infeção aguda

• Tempo de incubação: 1-6 meses
• ⅔ dos indivíduos com infeção aguda são assintomáticos.
• ⅓ dos indivíduos desenvolvem sintomas de hepatite aguda:
  • Náuseas e vómitos
  • Icterícia
  • Febre
  • Cansaço
  • Colúria
  • Dor abdominal
  • Mialgias e artralgias
• Duração dos sintomas: a maioria dura apenas algumas semanas
• A insuficiência hepática fulminante ocorre em < 0,5% dos casos.
• A morte é rara.

Infeção crónica

• Aproximadamente 5% dos casos adquiridos na idade adulta apresentam infeção viral persistente.
• Quando a infeção é adquirida numa idade mais jovem, a taxa de progressão para hepatite B crónica é maior:
  • 90% na infeção adquirida no período perinatal
  • 20%-50% na infeção adquirida entre os 1-5 anos de idade
• Pode levar a exacerbação aguda-crónica
• Reativação aguda:
  • Assintomática
  • Pode mimetizar o início de uma infeção aguda
  • Pode desenvolver insuficiência hepática
  • Fatores desencadeantes:
    • Pode ocorrer espontaneamente
    • Terapêutica imunossupressora (por exemplo, cancro, transplantação de órgão)
• Cirrose
• Carcinoma hepatocelular (CHC)
• Manifestações extra-hepáticas:
  • Vasculite:
    • Panarterite nodosa
    • Síndrome de Sicca
    • Síndrome de Raynaud
    • Uveíte
  • Nevrite e polineuropatia
  • Glomerulonefrite
  • Erupções cutâneas

Diagnóstico

Marcadores virais

• Antigénio de superfície da hepatite B (AgHBs):
  • Elevado na hepatite B aguda, hepatite B crónica e portadores assintomáticos
  • Detetável 1-10 semanas após a exposição → podem estar presentes resultados falsos negativos
  • A persistência > 6 meses indica infeção crónica
• Anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs):
  • Anticorpo correspondente ao AgHBs
  • Marcador de recuperação de infeção
• Antigénio central da hepatite B (AgHBc): não é pesquisado por rotina no teste de VHB
• Anticorpo central da hepatite B (anti-HBc):
  • Anticorpo correspondente ao AgHBc
  • Parâmetro de rastreio comum, que indica contacto com o VHB
  • Anti-HBc total: não diferencia entre infeção aguda, crónica ou passada
  • Anti-HBc-IgM: infeção aguda por HBV
  • Anti-HBc-IgG: sempre detetável após contacto com o VHB (inespecífico)
• Antigénio do envelope da hepatite B (AgHBe): indicador de replicação viral ativa
• Anticorpo da hepatite B e (anti-HBe):
  • Anticorpo correspondente ao AgHBe
  • Indica a transição da infeção por VHB para a recuperação
• DNA do VHB:
  • Medida da carga viral
  • Utilizado para monitorizar a eficácia da terapêutica antiviral
  • > 20 UI/mL indica replicação do vírus → o indivíduo é contagioso

Avaliação laboratorial

Rastreio de infeção por VHB:

• Deve ser realizado nos seguintes casos: sintomas de hepatite aguda, risco de exposição elevado e/ou aumento do risco de evolução grave da doença
• AgHBs:
  • Detetável 1-6 meses após a infeção
  • A infeção precoce pode não ser descoberta.
• Anti-HBc: tipicamente pede-se anti-HBc total (que são IgM e IgG)
• Se anti-HBc total positivo → infeção aguda ou crónica pelo VHB

Hepatite B aguda:

• AgHBs positivo
• Anti-HBc positivo
• Anti-HBs negativo
• ↑ Transaminases

Infeção prévia por VHB (inativa):

• AgHBs negativo
• Anti-HBc positivo
• Anti-HBs positivo

Indivíduos vacinados contra VHB:

• AgHBs negativo
• Anti-HBs positivo
• Anti-HBc negativo

Hepatite B crónica:

• AgHBs poritivo durante > 6 meses
• Anti-HBc positivo
• Anti-HBe e Anti-HB negativos
• AgHBe pode estar elevado.
• Níveis de DNA do VHB variáveis (de indetetável a vários milhares de milhões de UI/mL)

Parâmetros adicionais

• A característica que diferencia a doença aguda precoce é o ↑ das transaminases:
  • ALT e AST: 1000–2000 UI/mL
  • ALT > AST
• Gama glutamil transpeptidase (GGT) e fosfatase alcalina (FA): encontram-se habitualmente ↑ mas < 3x o limite superior do normal
• Velocidade de sedimentação (VS): pode estar ↑
• Sinais de doença grave:
  • Hemólise
  • Trombocitopenia
  • ↑ INR

Tratamento e Prevenção

Tratamento

Hepatite B aguda:

• Atualmente não está disponível nenhuma terapêutica específica
• O tratamento é de suporte.
• Recomenda-se imunoglobulina para hepatite B e vacina para hepatite B para coabitantes e contactos sexuais não-imunes

Hepatite B crónica:

• Tratamento de 1ª linha:
  • Interferão alfa peguilado (PEG-IFN-α)
  • Entecavir (ETV)
  • Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
  • Indicações:
    • Positividade do DNA do VHB (dependente do nível) correlacionado com elevação da ALT e do AgHBe
    • Cirrose
    • Insuficiência hepática aguda
    • Reativação do VHB crónico durante ou após a quimioterapia
    • Imunossupressão
  • Objetivos do tratamento:
    • Reversão da doença hepática
    • ↓ Níveis de DNA de VHB
    • Seroconversão para anti-HBe
  • Contraindicações:
    • Doença mental
    • Cirrose descompensada (por exemplo, ascite, encefalopatia)
    • Doenças autoimunes
    • Leucopenia ou trombocitopenia
    • Disfunção renal
    • Transplante de órgão recente
    • Abuso de álcool
• Transplante de fígado: a única opção de tratamento curativo em casos de doença hepática terminal

Prevenção

Rastreio:

O rastreio de infeção por VHB está recomendado pelo CDC nos seguintes grupos:

• Todos os adultos (idade igual ou superior a 18 anos) pelo menos uma vez na vida
• Ferimentos com agulhas (e.g., profissionais de saúde, utilizadores de drogas intravenosas)
• Grávidas (rastreio a cada gravidez)
• Recém-nascidos de mães com infeção conhecida e ativa pelo VHB
• Indivíduos com risco acrescido devem ser analisados periodicamente, incluindo:
  • Histórico de infeções sexualmente transmissíveis
  • Histórico de infeção por hepatite C
  • Provenientes de áreas com prevalência média-alta do VHB
  • Necessidade de hemodiálise
  • Consumo de drogas injetáveis
  • Histórico prisional
  • Múltiplos parceiros sexuais
  • Homens que fazem sexo com homens

Vacinação:

• Vacina VHB: ativa, leva à imunidade a longo prazo
• Nos bebés:
  • Esquema de 3 doses
  • Administrada aos 0, 1 e 6 meses
• Nos adultos: esquema de 2 doses (1 mês de intervalo)
• A vacina combinada contra a hepatite A + B está disponível em esquema de 3 doses.

Profilaxia pós-exposição (PEP):

• A administração de profilaxia depende de:
  • Estado de imunização do indivíduo afetado
  • Resposta do indivíduo afetado à vacinação (por exemplo, uma resposta documentada tem anti-HBs ≥ 10 mUI/mL)
  • O status AgHBs do indivíduo fonte (pessoa cujos fluídos corporais tenham sido fonte de exposição significativa)
• As poções profiláticas incluem:
  • Imunização ativa (vacinação contra hepatite B)
  • Imunização passiva (imunoglobulina da hepatite B)
  • Imunização ativa e passiva combinada
  • Sem imunização

Tabela de Comparação de Vírus da Hepatite

Diagnósticos Diferenciais

• Doença hepática alcoólica (DHA): patologia hepática que ocorre devido ao consumo prolongado e excessivo de álcool. O 1º estágio é o fígado gorduroso assintomático, que é reversível. O 2º estágio é a hepatite alcoólica, que se apresenta mais comumente com icterícia, febre e dor no quadrante superior direito. A cirrose hepática ocorre na 3ª fase. O diagnóstico é estabelecido pela história, testes de função hepática e estudos de imagem.
• Lesão hepática induzida por drogas (DILI, pela sigla em inglês): ocorre quando as drogas ingeridas lesam diretamente os hepatócitos de forma previsível, dose-dependente, ou por meio de reações idiossincráticas. A apresentação pode ser aguda ou crônica. A toxicidade grave se manifesta como insuficiência hepática fulminante. O diagnóstico de DILI requer uma história completa e exames laboratoriais. O manejo consiste em diagnóstico precoce, descontinuação do medicamento e terapia de suporte.
• Hepatite autoimune (HAI: inflamação do fígado que ocorre quando o sistema imunológico ataca as células do fígado. A apresentação clínica pode variar de assintomática a sintomas de insuficiência hepática aguda. O diagnóstico é estabelecido por meio de exames de sangue para os autoanticorpos característicos (especialmente anticorpos antimúsculo liso) e biópsia hepática. O manejo inclui corticosteroides e azatioprina.
• Doença de Wilson: um distúrbio autossômico recessivo de uma mutação no gene ATP7B , que regula o transporte de cobre dentro dos hepatócitos. As manifestações neuropsiquiátricas diferenciam a doença de Wilson de outras causas de hepatite. Nos estágios iniciais, a doença de Wilson pode ser confundida com encefalopatia hepática. Anéis de Kayser-Fleischer e baixos níveis de ceruloplasmina ajudam a separar a doença de Wilson de outras causas de hepatite.
• Doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD, pela sigla em inglês): um espectro de patologia hepática decorrente do acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos. A doença varia de fígado gorduroso/esteatose hepática a esteato-hepatite não alcoólica, que tem depósitos de gordura e inflamação. A lesão hepática progressiva e a fibrose se desenvolvem irreversivelmente em cirrose e, possivelmente, em câncer primário de fígado. O manejo é feito por meio de modificações no estilo de vida (por exemplo, dieta, exercícios).