Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos

Descrição Geral

Epidemiologia

• Raro; incidência anual: ≤1 caso/100.000
• 2%–3% de todos os tumores pancreáticos surgem do pâncreas endócrino e são denominados tumores neuroendócrinos pancreáticos (PanNETs):
  • Assemelham-se a tumores neuroendócrinos (NETs, pela sigla em inglês) noutras partes do trato GI
  • Podem ser tumores benignos ou malignos
  • Podem produzir hormonas pancreáticas (por exemplo, insulina, glucagon, gastrina) ou serem não funcionantes
• Mais frequentemente diagnosticado entre os 30 e 50 anos
• Também denominados tumores de células de ilhéus

Etiologia

• A maioria dos PanNETs são esporádicos.
• 50%–75% são não funcionantes (ou seja, não estão associados a um síndrome hormonal).
• Nas endocrinopatias hereditárias:
  • Os tumores têm um curso mais indolente.
  • Síndromes que podem estar envolvidos e percentagem em que desenvolvem PanNET ao longo da vida
    • MEN 1: 80%–100%
    • Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL): 20%
    • Neurofibromatose tipo I (NF1): 10%
    • Esclerose tuberosa: 1%
• Outros potenciais fatores de risco, com evidência científica mais fraca do que as causas hereditárias:
  • Tabagismo
  • Diabetes
  • Pancreatite crónica
  • Ingestão de álcool

Patologia e Fisiopatologia

Patologia

• Exceto os insulinomas, >50% são malignos.
• A morfologia assemelha-se a tumores neuroendócrinos encontrados em outras partes do trato GI:
  • Locais:
    • Em qualquer local do pâncreas ou nos tecidos peripancreáticos imediatos
    • Podem ser únicos ou múltiplos
    • Triângulo do gastrinoma (maioria dos gastrinomas): duodeno > pâncreas > tecidos extrapancreáticos
  • Características microscópicas de tumores neuroendócrinos bem diferenciados:
    • Arquitetura: ninhos sólidos, trabéculas, glandulares, acinares
    • Citologia: células pequenas a médias, com núcleos redondos de cromatina “sal e pimenta” (pontilhado fino), baixo índice mitótico
  • Características microscópicas de carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados:
    • Arquitetura: folhas ou ninhos de células atípicas
    • Citologia: núcleos pleomórficos, hipercromáticos, figuras mitóticas
    • Maior índice de proliferação (mais mitoses ou ≥3% de núcleos expressam Ki-67): tendem a ser agressivos
    • Os únicos critérios válidos para malignidade são a presença de metástases, invasão vascular e infiltração local.

Fisiopatologia

São 3 as mutações somáticas mais comuns:

• MEN 1 (a mesma mutação observada no MEN 1 hereditário, relembrada como os “3 Ps”):
  • Paratiroide — Hiperplasia ou adenoma da paratiroide
  • Pituitária — Adenoma hipofisário da hipófise anterior (geralmente prolactinoma)
  • PanNETs (gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, VIPoma)
• PTEN , TSC2 : genes supressores tumorais que causam ativação da via de sinalização mTOR oncogénica
• ATRX , DAXX : permitem que os telómeros se mantenham em células neoplásicas

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Apresentação clínica

• Se não funcionante (50% –75%) → diagnóstico realizado por efeito de massa ou presença de metástases
• Se funcionante (secretor de hormonas) → características da síndrome relacionadas com a hormona elevada
• Os 4 PanNETs funcionantes mais comuns e distintos são:
  • Insulinoma (tumores de células beta): o PanNET funcionante mais comum
    • Hiperinsulinismo e episódios recorrentes de hipoglicemia
    • A maioria dos insulinomas são solitários.
    • 10% associados a MEN 1
    • 90% benignos
  • Gastrinoma:
    • Hipergastrinemia em jejum e síndrome de Zollinger-Ellison (SZE)
    • Geralmente múltiplos e localizados na parede duodenal
    • Hipersecreção de ácido gástrico e úlceras pépticas (no estômago, duodeno)
    • 25% associados a MEN 1
    • 60%–90% são malignos.
    • A endoscopia digestiva alta evidencia múltiplas úlceras e pregas gástricas espessadas.
  • Glucagonoma (tumor de células alfa):
    • O excesso de glucagon cassocia-se a eritema migratório necrolítico, perda ponderal, intolerância à glucose/diabetes, diarreia, estomatite e uma taxa elevada de tromboembolismo venoso
    • A maioria dos glucagonomas apresentam metástases hepáticas.
  • VIPoma:
    • Produz peptídeo intestinal vasoativo (VIP, pela sigla em inglês) excessivo, que pode causar diarreia aquosa, hipocaliemia e acroridria (síndrome WDHA, pela sigla em inglês de watery diarrhea, hypokalemia and achlorhydria)
    • A maioria são solitários.
    • Aproximadamente 50% têm metástases hepáticas.
  • PanNETs funcionante raros:
    • Somatostatinomas: causam diabetes mellitus, colelitíase, esteatorreia e hipocloridria
    • Tumores carcinóides: produzem serotonina e causam síndrome carcinóide
    • 2 ou mais hormonas secretadas: além de insulina, glucagon e gastrina, os PanNETs podem produzir ACTH, hormona antidiurética (ADH, pela sigla em inglês), serotonina e norepinefrina.

Diagnóstico

Os doentes podem apresentar doença metastática hepática, confirmada através da realização de biópsia. A abordagem diagnóstica concentra-se na identificação tanto da extensão da disseminação da doença quanto do provável local primário da doença.

• Imagiologia:
  • TC ou RM do abdómen
  • Imagens de medicina nuclear utilizando análogos de somatostatina radiomarcados
  • Se disponível, imagem funcional – PET com gálio
  • Ecografia endoscópica se não for encontrado em outros exames de imagem
  • Exame com octreotídeo (imita farmacologicamente a somatostatina natural) deteta a expressão do recetor de somatostatina.
• Avaliação analítica:
  • Secreção hormonal para PanNETs:
    • Insulina
    • Glucagon
    • Gastrina
    • VIP
    • ACTH
    • ADH
    • Serotonina
    • Norepinefrina
  • Marcadores peptídicos podem ser utilizados no acompanhamento de doentes com NETs pancreáticos:
    • Cromogranina A (CgA)
    • Polipeptídeo pancreático (PP)

Tratamento

Em geral, o tratamento é cirúrgico se a neoplasia for ressecável.

• PanNETs malignos ou irressecáveis: vários tratamentos
  • Análogos de ação prolongada da somatostatina:
    • Octreótido
    • Lanreotida
  • “Debulking”/resseção de tumores locais e metastáticos
  • Radioterapia (RT) e terapêutica radionucleica com recetores de peptídeos radiomarcados
  • Embolização da artéria hepática
  • Ablação por radiofrequência e crioablação
  • Radioembolização
  • Transplante hepático
  • Quimioterapia:
    • Apenas resposta modesta com quimioterapia citotóxica convencional
    • São usadas novas terapêuticas molecularmente direcionadas.
• Insulinoma:
  • Cirurgia se tumor ressecável (90%)
  • Apenas 10% dos insulinomas são malignos; a maioria dos outros PanNETs são malignos.
  • Tumores irressecáveis: diazóxido (inibe a libertação de insulina)
• Gastrinoma:
  • Inibidores da bomba de protões (IBPs): utilizados para controlar os sintomas
  • Cirurgia: procedimento de Whipple se não houver metástases hepáticas
• VIPoma:
  • Corrigir desiquilíbrios hidroeletrolíticos (desidratação, hipocalémia)
  • A cirurgia é possível em apenas de cerca ½ dos casos.
• Glucagonoma:
  • Suporte nutricional para doentes com perda de peso e défice nutricional
  • Octreótido/lanreotida podem melhorar o rash cutâneo, perda de peso, dor e diarreia.

Diagnóstico Diferencial

Diagnóstico diferencial de massas pancreáticas

• Adenocarcinoma ductal pancreático invasivo (PDAC, pela sigla em inglês): surge das células ductais do pâncreas exócrino. A apresentação clínica inclui sintomas de dor abdominal, icterícia e perda de peso. O diagnóstico é feito por TC, RM e ecografia. O tratamento é feito através de uma resseção cirúrgica, geralmente com quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, a única hipótese de cura em 15%–20% dos doentes com doença ressecável ao momento do diagnóstico. Outros tumores malignos raros com origem no pâncreas exócrino são o carcinoma de células acinares e o pancreatoblastoma.
• Carcinoma de células acinares: tumor maligno primário raro das glândulas exócrinas que produz enzimas exócrinas, como tripsina e lipase. Os carcinomas de células acinares podem causar uma síndrome de necrose gorda metastática devido à libertação de lipase na circulação. Estas malignidades podem ocorrer em crianças e têm melhor prognóstico que o PDAC.
• Pancreatoblastoma: tumor maligno primário raro das glândulas exócrinas, observado principalmente em crianças. A histologia mostra múltiplas linhas de diferenciação (acinar, ductal, mesenquimatosa, neuroendócrina) e ninhos escamóides misturados com células acinares. O prognóstico é relativamente bom.

Diagnóstico diferencial de insulinoma

• Hipoglicemia factícia: pode resultar da autoadministração exógena de insulina. A hipoglicemia factícia é frequentemente observada em profissionais de saúde que apresentam sintomas de hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas, a avaliação laboratorial revela baixos níveis de peptídeo C e pró-insulina, apesar dos altos níveis de insulina. O tratamento inclui avaliação psiquiátrica e correção da hipoglicemia.
• Toxicidade das sulfonilureias: pode ocorrer em doentes que não estão a alimentar-se ou que apresentam insuficiência renal. Os doentes apresentaram hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas, o doseamento da sulfonilureia sérica será positivo. O tratamento inclui a remoção do agente causador e tratamento da hipoglicemia.

Diagnóstico diferencial de gastrinoma e glucagonoma

• Úlcera péptica (DUP): ulceração da mucosa do estômago ou duodeno, mais frequentemente devido a infeção por Helicobacter pylori ou uso de AINEs. O sintoma mais comum, tanto das úlceras duodenais como das gástricas, é a dor epigástrica. O diagnóstico é feito por endoscopia. As úlceras pépticas esporádicas geralmente respondem bem aos esquemas de tratamento com antibióticos e IBPs.
• VIPoma: tumor neuroendócrino secretor de VIP. O VIPoma está também associado ao MEN 1. O tumor causa diarreia crónica, flushing e sibilos. O diagnóstico é estabelecido através da medição dos níveis de VIP no sangue e na urina. O tratamento consiste na remoção cirúrgica do tumor e no controlo dos sintomas.