Tumores Carcinoides e Síndrome Carcinoide

Descrição Geral

Definição

O tumor carcinoide é um tumor neuroendócrino com origem nas células enterocromafins, tipicamente no trato gastrointestinal e broncopulmonar.

Epidemiologia

• Incidência baixa, mas em crescimento, provavelmente devido à melhoria da deteção.
• A incidência anual reportada é de 4,7 / 100.000.
• Os doentes negros têm uma taxa de incidência anual superior à dos caucasianos.
• Apresenta-se em todas as faixas etárias; maior incidência em idosos (50-70 anos)
• Sem predominância clara entre géneros
• A síndrome carcinoide ocorre em cerca de 5% dos tumores carcinoides

Etiologia

• A causa exata é desconhecida.
• Foram identificados vários fatores de risco:
  • Genética:
    • Aproximadamente 10% dos tumores carcinoides GI estão associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1).
    • Outras associações: neurofibromatose tipo 1, síndrome de Von-Hippel-Lindau (VHL), complexo de esclerose tuberosa
  • Raça:
    • Os tumores carcinoides GI são mais comuns em negros.
    • Os tumores carcinoides pulmonares são mais comuns em caucasianos.
  • Anemia perniciosa: carcinoides gástricos

Mnemónica

A regra de 1/3s pode ser usada para recordar as características dos tumores carcinoides:

• 1/3 dos tumores carcinoides metastizam.
• 1/3 dos tumores carcinoides apresentam-se com uma 2ª neoplasia.
• 1/3 dos tumores carcinoides são múltiplos.

Fisiopatologia

Tumores carcinoides

Comportamento biológico:

• Tumores indolentes de baixo grau
• Fazem parte do espetro de tumores neuroendócrinos, variando entre tumores de grau baixo e intermédio (carcinoides) a tumores de alto grau (cancro do pulmão de pequenas células)

Classificação baseada na origem embrionária:

• Carcinoides do intestino primitivo anterior:
  • Estômago:
    • Tipo 1 (70% – 80%): associados à gastrite crónica atrófica
    • Tipo 2: associados à síndrome de Zollinger-Ellison e MEN1
    • Tipo 3: esporádicos (tipo mais agressivo)
  • Brônquicos
• Intestino primitivo médio (90% dos carcinoides GI):
  • Jejunoileais
  • Apêndice:
    • Tumor apendicular mais comum
    • Descoberto acidentalmente em 1/300 apendicectomias
• Intestino Primitivo Posterior:
  • Cólon
  • Reto
  • Trato genitourinário (muito raro)
• Outras localizações pouco frequentes:
  • Ovário
  • Fígado
  • Vesícula biliar
  • Ducto cístico
  • Timo
  • Ouvido médio

Síndrome carcinoide

• Os tumores carcinoides por vezes secretam diversas substâncias:
  • Carcinoides gástricos: histamina
  • Carcinoides do pulmão/brônquicos:
    • Serotonina
    • Gastrina
    • Hormona adrenocorticotrófica
    • Histamina
• A síndrome carcinoide clássica está associada aos tumores do intestino primitivo médio metastizados para o fígado:
  • Resulta principalmente da produção de serotonina
  • A serotonina é produzida a partir do triptofano e convertida em ácido 5-hidroxi-indolacético (HIAA) no corpo.
  • Efeitos da serotonina:
    • Vasodilatação
    • ↑ Agregação plaquetária
  • Os sintomas não aparecem enquanto o tumor está confinado ao intestino visto que a serotonina é metabolizada pelo fígado.
• Outras substâncias que contribuem para os sintomas clínicos:
  • Histamina
  • Calicreína
  • Taquicininas
  • Prostaglandinas

Apresentação Clínica

Sintomas do tumor primário

• Muitos indivíduos são assintomáticos e os tumores são descobertos acidentalmente em exames de imagem.
• A apresentação depende da localização:
  • Gástrico: assintomático, descoberto na endoscopia
  • Intestino delgado:
    • Assintomático
    • Dor abdominal inespecífica
    • Obstrução do intestino delgado/intussusceção
  • Apêndice:
    • Geralmente assintomático
    • Mais frequentemente descobreto incidentalmente na apendicectomia
  • Cólon:
    • Assintomáticos até serem grandes (> 5 cm)
    • Sintomas similares ao cancro do cólon, quando presentes (dor, hemorragia, obstrução)
  • Reto:
    • Maioritariamente assintomáticos
    • Raramente causam retorragia, dor ou alteração dos hábitos intestinais

Síndrome carcinoide

• Os sintomas específicos dependem das substâncias produzidas.
• Os tumores do intestino primitivo posterior são, na sua maioria, não secretores.
• Síndrome carcinoidetípica:
  • Carcinoides metastáticos do intestino delgado e do apêndice
  • Sintomas:
    • Rubor cutâneo episódico / flushing (85% dos doentes)
    • Telangiectasia venosa (achado tardio)
    • Diarreia
    • Broncoespasmo
    • Lesões valvulares cardíacas (depósitos de tecido fibroso)
    • Fibrose retroperitoneal
    • Perda de massa muscular
    • Deficiência de niacina (pelo desvio da síntese de triptofano para a síntese de serotonina)
• Síndromes atípicas(variantes):
  • Tumores gástricos:
    • Associados à secreção de histamina
    • Rubor em manchas bem demarcadas com prurido
  • Tumores pulmonares / brônquicos:
    • Mediador específico mal esclarecido, possivelmente histamina
    • Rubor intenso e prolongado
    • Desorientação / ansiedade
    • Tremores
    • Edema periorbitário
    • Lacrimejo / sialorreia
    • Hipotensão / taquicardia
    • Diarreia
    • Asma / dispneia
    • Edema
    • Oligúria
• Crise carcinoide:
  • Forma rara de síndrome carcinoide, ameaçadora da vida
  • Libertação massiva de compostos bioativos
  • Despoletada por:
    • Manipulação do tumor (cirurgia / biópsia)
    • Anestesia

Diagnóstico

História clínica

• Diarreia grave e crónica
• Rubor / Flushing
• História familiar / presença de doenças genéticas (MEN1, síndrome de VHL, NF1)

Análises laboratoriais

• Urina de 24 horas para dosear o 5-HIAA:
  • Sensibilidade e especificidade de cerca de 90% para tumores do intestino médio produtores de serotonina
  • Não deteta tumores do intestino primitivo anterior ou posterior, pois raramente produzem serotonina
• Níveis plasmáticos de cromogranina A:
  • Níveis elevados estão associados a tumores carcinoides
  • Baixa especificidade
  • Não deve ser utilizado como teste de rastreio inicial
  • Pode ser utilizado como marcador tumoral nos doentes com o diagnóstico estabelecido.
• Níveis de serotonina no sangue: alta taxa de falsos positivos
• Níveis de 5-HIAA no sangue:
  • Teste relativamente recente
  • Necessita de validação

Imagiologia

• TC abdominal com contraste:
  • Útil na deteção de metástases hepáticas
  • Os carcinoides do intestino delgado e do apêndice são geralmente pequenos e podem não ser detetados.
  • Os carcinoides do cólon são visíveis, no entanto, não são distinguíveis de outros tumores do cólon.
• Ressonância magnética: mais sensível que a TC para a deteção de metástases hepáticas
• Cintigrafia do recetor de somatostatina:
  • A maioria dos tumores carcinoides expressa recetores de somatostatina.
  • Imagens de corpo inteiro

Endoscopia com biópsia

• Na presença de metástases com primário desconhecido devem ser realizadas endoscopias digestivas alta e baixa.
• A broncoscopia deve ser realizada se lesões pulmonares / brônquicas (pode não detetar tumores periféricos)

Tratamento

Tumores primários

A resseção cirúrgica é o tratamento definitivo para os tumores não metastizados.

• Intestino delgado: resseção do segmento envolvido e do respetivo mesentério
• Apêndice:
  • Apendicectomia simples para os tumores < 2 cm limitados ao apêndice
  • Hemicolectomia direita:
    • Tumor > 2 cm
    • Presença de invasão do mesoapêndice
• Cólon: colectomia parcial com linfadenectomia, semelhante ao adenocarcinoma do cólon
• Reto:
  • A excisão endoscópica geralmente é viável para os tumores pequenos
  • A resseção anterior baixa ou abdominoperineal é necessária para os tumores > 2 cm ou com invasão da muscular própria
• Estômago:
  • Tipos 1 e 2:
    • A resseção endoscópica é adequada para tumores < 2 cm
    • Seguida por vigilância endoscópica a cada 6 a 12 meses
  • Tipo 3: resseção em cunha com linfadenectomia geralmente está recomendada
• Pulmão / brônquico: resseção cirúrgica

Síndrome carcinoide e doença metastática

O tratamento médico da síndrome carcinoide centra-se no uso de análogos da somatostatina para inibir a secreção de serotonina.

• Tratamento com análogos da somatostatina:
  • Cerca de 80% dos carcinoides GI expressam recetores de somatostatina
  • Octreótido e lanreótido:
    • Ligam-se aos recetores de somatostatina
    • Inibem a libertação de serotonina
    • Fornecem alívio sintomático (50% – 70% dos doentes) e inibem a proliferação das células tumorais
• Tratamento adicional para os sintomas refratários:
  • Telotristat: inibidor da triptofano hidroxilase (diminui a produção de serotonina)
  • Interferão
  • Fármacos antidiarreicos (loperamida, difenoxilato-atropina)
• Resseção hepática:
  • Pode ser curativa no caso das lesões hepáticas serem ressecáveis
  • Pode servir também como tratamento paliativo da síndrome carcinoide
  • Realizada se for possível a resseção / ablação de > 90% do tumor.
• Embolização hepática transarterial: para a doença irressecável predominantemente hepática

Prognóstico

• Depende da localização, estadio e grau histológico do tumor e da carga tumoral global
• Os tumores do intestino primitivo médio tendem a metastizar mais do que os do intestino anterior e posterior; no entanto, uma vez metastático, estes tumores tendem a progredir lentamente.
• Sobrevida global a 5 anos: de 41,8% (cólon) a 78% (reto)
• Sobrevida a 5 anos com doença metastática:
  • Menor para o cólon: 4,1%
  • Maior para o intestino delgado: 32,4%

Diagnóstico Diferencial

• Gastrinoma: tumor secretor de gastrina que causa a síndrome de Zollinger-Ellison. Os tumores podem surgir no pâncreas, estômago, duodeno, jejuno e / ou mesmo nos gânglios linfáticos e podem ser malignos, metastizando para o fígado e gânglios linfáticos regionais. Os sintomas incluem úlceras pépticas refratárias e diarreia. O diagnóstico é estabelecido com base nos níveis de gastrina em jejum. O tratamento inclui a resseção cirúrgica e controlo sintomático.
• VIPoma: 3º tumor neuroendócrino mais comum do pâncreas (após o insulinoma e o gastrinoma). Os VIPomas estão associados à MEN1 e libertam grandes quantidades de péptido intestinal vasoativo (VIP), que causa diarreia crónica e rubor / flushing.
• Doença celíaca: síndrome de má absorção, também conhecida como enteropatia sensível ao glúten ou sprue não tropical. A doença celíaca manifesta-se por diarreia crónica e perda de peso. O diagnóstico é estabelecido histologicamente. A base do tratamento é uma dieta sem glúten.
• Síndrome do intestino irritável (SII): doença que afeta o cólon. Outras terminologias incluem intestino espástico, cólon nervoso e cólon espástico. Não se observa disfunção celular / anatómica (por exemplo, a histologia é normal). A síndrome do intestino irritável apresenta-se geralmente com diarreia e obstipação alternadas e costuma ser um diagnóstico de exclusão.