Triptanos e Alcaloides da Cravagem

Descrição Geral

Fisiopatologia da enxaqueca

• A fisiopatologia das enxaquecas não é completamente percebida.
• Envolve:
  • O sistema trigeminovascular:
    • Os neurónios originam do gânglio trigeminal
    • Vasos inervados, da pial e da dura-máter
  • Libertação de neuropeptídeos vasoativos
  • Vasodilatação
  • Extravasão de proteínas plasmáticas
• A serotonina desempenha um papel através de recetores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) 1B e 1D em:
  • Neurónios trigeminais
  • Vasos cerebrais e meníngeos

O papel dos triptanos e dos alcaloides da cravagem

• Ambas as classes de fármacos:
  • Têm ação em recetores 5-HT 1B e 1D
  • Têm mecanismos de ação semelhantes
  • São eficazes como terapias específicas para enxaquecas
• Uso em enxaquecas:
  • Sem resposta a analgésicos
  • Para ataques moderados a severos
• Os triptanos são preferidos aos alcaloides de cravagem porque:
  • Têm especificidade aos recetores 5-HT 1B e 1D (os alcaloides da cravagem interagem com múltiplos recetores)
  • São melhor tolerados:
    • Efeitos secundários mais suaves
    • Apresentam uma menor incidência de vasoespasmo coronário e o vasoespasmo é menos prolongado.
• Desvantagens dos triptanos:
  • Caros
  • Potencial para Cefaleia por Uso Excessivo de Medicamentos

Triptanos

Química

Os triptanos e a serotonina têm um núcleo molecular semelhante (triptamina).

Farmacodinâmica

• Mecanismo de ação: Os triptanos são agonistas dos recetores de 5-HT 1B e 1D.
• Efeitos fisiológicos:
  • Não são completamente compreendidos
  • Efeitos neuronais:
    • Inibição da libertação de neuropéptdos vasoativos
    • Inibição da condução de dor
  • Efeito no músculo liso vascular: promove a vasoconstrição das artérias intracranianas

Farmacocinética

Existe variabilidade farmacocinética entre os triptanos.

Absorção:

• Rápida absorção gastrointestinal
• O tempo para atingir o pico de concentração plasmática depende da via de administração:
  • Subcutânea: 12 minutos
  • Intranasal: 15 minutos
  • Oral: 1–2 horas

Distribuição:

• Meia-vida: 2–6 horas para a maioria dos triptanos
• Sumatriptano não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.
• O zolmitriptano e o frovatriptano penetrama barreira hematoencefálica mais facilmente.

Metabolismo:

• Sistema citocromo P450 (CYP)
• Sistema de monoamina oxidase (MAO)

Excreção:

• Renal (primário)
• Fezes

Indicações

• Enxaqueca com ou sem aura (1.ª linha):
  • Sumatriptano é o agente usado mais frequentemente:
    • Mais barato
    • Pode ser usado por via subcutânea (um benefício em pacientes com náuseas)
  • Capacidade de diminuir as náuseas e vómitos associados
  • Não para profilaxia
• Cefaleias em salvas

Efeitos adversos e contraindicações

Efeitos adversos:

• Náuseas
• Tonturas
• “Sensações triptanas”:
  • Parestesia
  • Rubor
  • Formigueiro
  • Dor no pescoço
  • Sensação de aperto torácico
• Efeitos cardiovasculares:
  • Vasoconstrição coronária
  • Raros: arritmias atriais e ventriculares, enfarte do miocárdio, AVC.
• Síndrome da serotonina
• “Cefaleia por uso excessivo de triptano” (Cefaleia por Uso Excessivo de Medicamentos)

Interações farmacológicas:

• Alcaloides da cravagem: vasoconstrição intensificada
• Inibidores da MAO: ↑ efeitos da serotonina, síndrome da serotonina
• Inibidores do CYP3A4 (com eletriptano):
  • Azóis
  • Macrólidos
  • Inibidores da protease

Contraindicações:

• Historial de doença arterial coronária, enfarte do miocárdio ou AVC
• Enxaquecas hemiplégicas
• Hipertensão não tratada ou descontrolada
• Doença vascular cerebral isquémica ou vaso-oclusiva
• Isquemia intestinal
• Doença vascular periférica
• Insuficiência hepática ou renal grave (naratriptano e eletriptano)

Alcaloides da Cravagem

Química

• Os alcaloides da cravagem são derivados do ácido lisérgico (do triptofano) e contêm uma estrutura tetracíclica “ergolina”.
• 2 famílias:
  • Alcaloides amina
  • Alcaloides peptídicos: ergotamina, dihidroergotamina (DHE), bromocriptina

Farmacodinâmica

• Mecanismo de ação:
  • Ergotamina e DHE:
    • Agonistas dos 5-HT 1B e 1D, e de outros recetores de serotonina
    • Agonistas dos recetores alfa-adrenérgicos
  • Bromocriptina: agonista de recetores dopaminérgicos
• Efeitos fisiológicos:
  • Efeitos neuronais:
    • Inibição da libertação de neuropéptdos vasoativos
    • Inibição da condução de dor
  • No músculo liso vascular: vasoconstrição
  • Músculo liso uterino:
    • Estimula a contração
    • O efeito aumenta drasticamente durante a gravidez
  • Supressão da secreção de prolactina (bromocriptina)

Farmacocinética

Absorção:

• Absorção variável no trato gastrointestinal
• Melhor absorção com a coadministração de cafeína

Metabolismo:

• Hepático
• 1.ª passagem
• CYP3A4

Excreção:

• Fezes (primárias)
• Renal (menor)

Indicações

• Ergotamina e DHE: enxaqueca
• Bromocriptina:
  • Hiperprolactinemia
  • Parkinsonismo
  • Síndrome maligna dos neurolépticos (não indicado)

Efeitos adversos e contraindicações

Efeitos adversos:

• Náuseas e vómitos
• Diarreia
• Vasoespasmo prolongado, que resulta em
  • Gangrena
  • Enfarte intestinal
• Esclerose valvular (com uso prolongado)
• Arritmias

Interações farmacológicas:

• Triptanos: O uso combinado é contraindicado devido à vasoconstrição.
• Não combinar com outros vasoconstritores.
• Inibidores de CYP3A4:
  • Azóis
  • Macrólidos
  • Inibidores da protease

Contraindicações:

• Doenças cardiovasculares e vasculares periféricas
• Hipertensão arterial
• Deficiência hepática ou renal grave
• Enxaqueca hemiplégica
• Amamentação e gravidez

Ergotismo

Etiologia:

• Overdose acidental ou intencional
• Uso prolongado de alcaloides da cravagem
• Ingestão acidental de grãos contaminados por Claviceps purpurea, um fungo do centeio que sintetiza os alcaloides da cravagem naturais

Apresentação clínica:

• Sintomas iniciais:
  • Sintomas tipo gripe
  • Cefaleias
  • Náuseas e vómitos
• Neurológicos:
  • Sonolência
  • Movimentos involuntários e espásticos
  • Alucinações
  • Estado mental alterado
  • Convulsões
• Isquémicos:
  • Claudicação
  • Sensação de queimadura nos membros
  • Pulsação distal diminuída
  • Gangrena seca periférica
  • Enfarte e isquemia intestinal

Tratamento:

• Suspensão da administração de alcaloides da cravagem.
• O vasoespasmo é resistente à maioria dos vasodilatadores, mas pode reagir a grandes doses de nitratos (por exemplo, nitroprussiato, nitroglicerina).
• A gangrena pode exigir amputação.