Síndromes Mielodisplásicas

Descrição Geral

Definição

As síndromes mielodisplásicas (SMD) são doenças clonais da medula óssea caracterizadas pela presença de precursores medulares displásicos imaturos e citopenias periféricas.

Epidemiologia

• A incidência aumenta significativamente com a idade.
• Idade média de apresentação: aproximadamente 70 anos
• Incidência anual nos Estados Unidos:
  • 1–5 casos por 100.000
  • Indivíduos > 70 anos: 20 casos por 100.000
• Homens > mulheres

Etiologia

• Primário ou idiopático
• Secundário (exposição a fatores que causam danos cromossómicos):
  • Tratamento, após neoplasia, com agentes alquilantes (com ou sem radioterapia)
  • Tratamento prévio com inibidores da topoisomerase II (antraciclina ou ectoposídeo)
  • Exposição prévia a certos produtos químicos:
    • Benzeno
    • Inseticidas, herbicidas, fungicidas
    • Tabaco
  • Alterações genéticas hereditárias (e.g., trissomia 21, trissomia 8, anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia)
  • Hematopoiese clonal de potencial indeterminado
  • Condições hematológicas (e.g., anemia aplástica, policitemia vera, hemoglobinúria paroxística noturna, neutropenia congénita)
  • Predisposição familiar (distúrbios plaquetários congénitos)

Fisiopatologia

A maioria das SMD são atribuídas a deleções e translocações cromossómicas, ou mutações genéticas.

• Alterações cromossómicas:
  • Deleção do cromossoma 5 (del(5q)):
    • A mais comum (15% dos casos)
    • Mulheres > Homens
    • Anemia com plaquetas normais ou ↑
  • Envolvimento do cromossoma 7:
    • Monossomia 7 (-7) ou deleção do braço longo do cromossoma 7 (del(7q)) :
    • 10% dos doentes com SMD de novo
  • Trissomia 8: < 10% dos doentes
  • Deleção do cromossoma 20 (del(20q)): < 5% dos casos
  • Perda do cromossoma Y
• Mutações genéticas:
  • Os genes afetados estão envolvidos em:
    • Splicing de RNA mensageiro (mRNA)
    • Metilação de ADN
    • Modificação da cromatina
    • Fatores de transcrição (mutação de perda de função do RUNX1)
  • Mutação de perda de função do TP53 (< 10% dos casos)

Apresentação Clínica

• Anemia (mais comum):
  • Fadiga
  • Dispneia
  • Taquicardia ou sinais de insuficiência cardíaca
• Leucopenia (↓ Contagem leucocitária, disfunção leucocitária):
  • Febre
  • Infeção bacteriana recorrente (a pele é mais afetada)
• Trombocitopenia:
  • Hematomas fáceis
  • Hemorragia gengival
  • Petéquias
• Sintomas de doença autoimune: aproximadamente 25% dos doentes (e.g., artrite reumatoide, psoríase)
• α-talassemia adquirida (devido à presença anormal de hemoglobina H)
• Doença de pele: síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda)

Diagnóstico

Características diagnósticas

• Citopenia em pelo menos 1 linhagem sanguínea
• ≥ 10% de células nucleadas com displasia (diferenciação desordenada) em pelo menos 1 linhagem
• < 20% de blastos no sangue e medula óssea
• Achados citogenéticos ou moleculares característicos
• Sem evidência de uma causa alternativa

Avaliação diagnóstica

• História clínica:
  • Uso de álcool e drogas
  • Fármacos
  • Exposição a produtos químicos tóxicos
  • Quimioterapia prévia ou exposição à radiação
• Hemograma:
  • Anemia macrocítica: ↑ MCV, ↓ Hb
  • Trombocitopenia: ↓ plaquetas
  • Leucopenia: ↓ WBC
  • Neutrófilos imaturos circulantes: mielócitos, promielócitos, mieloblastos
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Eritrócitos: macrócitos, sideroblastos em anel, células de formato irregular
  • Leucócitos: neutrófilos displásicos e hipossegmentados (alteração pseudo-Pelger-Huët)
  • Plaquetas: trombocitopenia
• Biópsia de medula óssea (Coloração de Wright-Giemsa e de ferro):
  • Medula óssea hipercelular
  • Células displásicas em 1 ou mais linhagens
  • Mieloblastos aumentados (< 20% para diferenciar da LMA)
  • Sideroblastos em anel
  • Mielofibrose de vários graus
• Cariótipo da medula óssea
• Análise citogenética:
  • Estudos de microarrays para pesquisa de alterações genómicas
  • FISH para pesquisa de alterações cromossómicas
  • PCR para pesquisa de rearranjos genéticos

Classificação

Após a confirmação da SMD, os doentes são categorizados com base na classificação da OMS de 2016, que é importante para a seleção do tratamento e determinação do prognóstico.

A classificação é baseada em:

• Linha(s) displásica(s)
• Número de citopenias:
  • Anemia: Hb < 10 g/dL
  • Leucopenia: contagem absoluta de neutrófilos < 1,8 × 10⁹/L
  • Trombocitopenia: contagem de plaquetas < 100 × 10⁹/L
• Percentagem de blastos no sangue e na medula óssea
• Percentagem de sideroblastos em anel
• Achados citogenéticos

Tipos:

• < 5% de blastos na medula óssea:
  • SMD com displasia de linhagem única (SLD, pela sigla em inglês)
  • SMD com displasia de linhagem múltipla (MLD, pela sigla em inglês)
  • SMD com sideroblastos em anel-SLD (sideroblastos ≥ 15%)
  • SMD com sideroblastos em anel-MLD (sideroblastos ≥ 15%)
  • SMD com del(5q) isolado
• 5%–19% blastos na medula óssea:
  • SMD com excesso de blastos (EB)-1: 5%–9% blastos
  • SMD com EB-2: %–19% blastos
• SMD não classificável

Tratamento

Abordagem terapêutica

• Dependente da apresentação clínica e das comorbilidades
• Determinar o nível de risco (menor risco versus maior risco) com base em variáveis prognósticas, com maior risco nos seguintes:
  • Blastos na medula óssea: > 5%
  • Citopenias: 2 ou 3
  • Citogenética: Certas mutações (e.g., -7 ou del(7q)) têm um prognóstico pior.
  • Grupo de maior risco:
    • O prognóstico é pior.
    • Maior incidência de transformação em LMA
• Determinar a aptidão fisiológica:
  • Presença de doenças comórbidas
  • Testes de desempenho físico: capacidade de realizar atividades de vida diária (AVDs)
  • Cognição
• Determinar os objetivos do cuidado:
  • A cura raramente é viável.
  • Discutir preferências e valores pessoais.
  • Objetivos:
    • ↓ Sintomas e conforto.
    • Prolongar a sobrevivência.
    • Melhorar a qualidade de vida.
    • Minimizar a toxicidade relacionada com a terapêutica.

Opções terapêuticas

• Observação: doentes assintomáticos de baixo risco
• Terapêutica de baixa intensidade:
  • Fatores estimuladores da eritropoiese/mielopoiese (e.g., eritropoietina)
  • Del(5q): lenalidomida
  • Transfusão de hemácias/plaquetas conforme necessário
  • Agentes hipometilantes (e.g., azacitidina, decitabina)
• Terapêutica de alta intensidade:
  • Quimioterapia (e.g., citarabina + antraciclina)
  • Transplante alogénico de células hematopoiéticas (TACH) em doentes jovens e clinicamente aptos
  • Terapêutica direcionada a mutações específicas

Diagnóstico Diferencial

• Citopenias isoladas: defeitos em 1 linha celular (anemia, leucopenia ou trombocitopenia isolada). A avaliação requer uma história médica detalhada: hábitos dietéticos (e.g. défice de folato, vitamina B12 e/ou cobre), viagens (eg. infeção parasitária adquirida), perdas hemáticas crónicas, fármacos, consumo de álcool, exposição a tóxicos, citopenias crónicas, história familiar e história de distúrbios gastrointestinais, autoimunes ou neoplásicos. Na maioria dos casos, o diagnóstico é estabelecido com a história clínica, o esfregaço periférico e a biópsia de medula óssea (se necessária).
• Mielofibrose primária: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e no fígado. A doença decorre de mutações genéticas de células estaminais hematopoiéticas ( JAK2 , CALR ou mutação MPL ). Os achados clínicos são fadiga, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia. O esfregaço periférico mostra leucoeritroblastose e contém precursores de leucócitos, de hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado através da avaliação da medula óssea e testes moleculares. O tratamento inclui TACH e fármacos (ruxolitinib e fedratinib).
• Leucemia mieloide aguda (LMA): proliferação maligna e descontrolada de precursores mieloides, resultando em citopenias e aumento do número (> 20%) de mielócitos imaturos (isto é, blastos) na circulação periférica e medula óssea. A presença de bastonetes de Auer (inclusões lineares no citoplasma de células blásticas) é patognomónica de LMA. As células leucémicas podem infiltrar-se em vários órgãos, causando organomegalia e sequelas neurológicas. Doentes com SMD têm alto risco de transformação em LMA.
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC): neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa rara com produção aumentada de células monocíticas em maturação e, por vezes, neutrófilos displásicos. A leucemia mielomonocítica crónica costuma ser acompanhada por sintomas constitucionais, esplenomegalia, anemia e/ou trombocitopenia. A morfologia da medula óssea mostra displasia proeminente em pelo menos 2 das 3 linhagens mieloides. O tratamento consiste em cuidados de suporte, hidroxiureia, um agente hipometilante e TACH.