Síndrome Nefrótica nas Crianças

Descrição Geral

Definição

A síndrome nefrótica é uma patologia renal caracterizada pelo aumento significativo da permeabilidade da barreira de filtração glomerular, o que leva ao aparecimento de uma proteinúria grave.

As características clássicas incluem:

• Proteinúria na faixa nefrótica > 40 mg/m²/hora
• Hipoalbuminemia, frequentemente < 2,5 g/dL
• Elevação do colesterol e triglicerideos
• Edema

Epidemiologia

• Ocorre em qualquer idade, mas é mais comum em crianças e adolescentes em idade escolar
• Incidência mundial de 16 casos por 100.000 crianças
• Sexo masculino > feminino (2:1) nas crianças mais novas, mas iguala-se na adolescência
• 90% dos casos em crianças advém de uma causa primária (por exemplo, doença de lesões mínimas (MCD, pela sigla em inglês)).
• As crianças com ≥ 12 anos têm uma maior incidência de doença glomerular crónica

Classificação

Pode haver sobreposição entre os diferentes sistemas de classificação geral:

• Nos doentes com ≤ 1 ano, baseia-se na idade de início da doença:
  • Congénita (< 3 meses)
  • Infantil (3 meses a 1 ano)
• Com base na presença de uma doença sistémica ou processo subjacente:
  • Síndrome nefrótica primária (inclui a idiopática)
  • Síndrome nefrótica secundária

A síndrome nefrótica idiopática é ainda classificada consoante a capacidade de resposta aos corticoides:

• Responsiva a corticoides (maioria dos casos)
• Resistente a corticoides
• Dependente de corticoides

Etiologia

Congénita/infantil:

• Síndrome de Denys-Drash (associa-se a um alto risco de tumor de Wilms)
• Síndrome nefrótica congénita do tipo finlandês (autossómica recessiva)
• Glomeruloesclerose segmentar e focal familiar (FSGS, pela sigla em inglês) autossómica recessiva
• FSGS autossómica dominante
• Síndrome de Frasier
• Esclerose mesangial difusa
• Síndrome unha-rótula
• Síndrome de Pierson
• Displasia imuno-óssea de Schimke
• Causas não genéticas (também classificadas como secundárias):
  • Sífilis congénita
  • Toxoplasmose congénita
  • Outras: citomegalovírus, VIH

Primária (90% idiopática):

• MCD: apresentação e achado histológico mais comuns da síndrome nefrótica em crianças em idade escolar
• FSGS
• Mesangial proliferativa
• Glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN, pela sigla em inglês)
• Nefropatia membranosa (rara em crianças)

Secundária:

• Patologias:
  • Lúpus eritematoso sistémico (pode causar uma síndrome nefrítica ou nefrótica)
  • Púrpura de Henoch-Schönlein (pode causar uma síndrome nefrítica ou nefrótica)
  • Amiloidose
  • Nefropatia por IgA (causa, mais frequentemente, uma síndrome nefrítica)
  • Linfoma
  • Diabetes mellitus
• Fármacos, como os AINEs
• Infeções:
  • Glomerulonefrite pós-estreptocócica (PSGN, pela sigla em inglês; pode causar uma síndrome nefrítica ou nefrótica)
  • Hepatite B
  • Hepatite C
  • VIH
  • Malária
• Cicatrizes renais

Fisiopatologia

A estrutura glomerular cria um sistema de filtração, a barreira de filtração glomerular, composto por:

• Endotélio fenestrado
• Membrana basal glomerular (GBM, pela sigla em inglês)
• Camada Epitelial:
  • Podócitos e pedicelos
  • Fendas de filtração
  • Diafragma da fenda

Sob circunstâncias normais, a passagem de proteínas através da barreira de filtração glomerular é controlada pelo seu tamanho ou carga.

• Tamanho das moléculas:
  • A barreira só é permeável à água, pequenas proteínas e iões.
  • As proteínas de alto peso molecular não conseguem atravessar a GBM.
• Carga das moléculas:
  • Graças à presença de polianiões, como os proteoglicanos de sulfato de heparina, a GBM apresenta uma carga negativa.
  • Aniões como a albumina são repelidos.

Fatores genéticos ou imunomediados levam a:

• Lesões estruturais ou funcionais dos componentes da barreira de filtração glomerular, como os podócitos
• Perda da carga negativa, que permite a filtração de aniões como a albumina
• Aumento da permeabilidade membranar
• Consequentemente, com perda de proteínas do plasma para o espaço urinário

Efeitos:

• Proteinúria intensa → perda de albumina (hipoalbuminemia) → ↓ pressão osmótica intravascular → edema
• ↑ Lipogénese hepática (resposta inespecífica à hipoalbuminemia) + alteração das enzimas reguladoras → hiperlipidemia
• Perda de anticoagulantes endógenos (antitrombina III) → complicações trombóticas e tromboembólicas
• Perda de imunoglobulinas → aumento do risco de infeções, especialmente por bactérias capsuladas

Apresentação Clínica

• Edema:
  • Depressível
  • Dependente da gravidade:
    • Inicia-se como um edema periorbitário (que vai diminuindo durante o dia)
    • Edema dos membros inferiores, posteriormente ao longo do dia
    • Com a flexão posterior do tronco, observa-se um edema na região das costas e no sacro.
  • Frequentemente, pode ter um início súbito após uma doença recente, como uma infeção do trato respiratório superior
• Dispneia por:
  • Derrame pleural
  • Ascite
  • Pneumonia
  • Embolia pulmonar
• Sintomas inespecíficos: cefaleia, fadiga, irritabilidade, dor abdominal
• Pode apresentar-se com hematúria (síndrome mista nefrítica e nefrótica)
• Os doentes podem ter hipertensão
• Pode apresentar-se com complicações:
  • Infeções (pelo défice da resposta imune)
  • Evento tromboembólico (pelo estado de hipercoagulabilidade)

Diagnóstico

Avaliação da urina

• Colheita de urina nas 24 horas (gold standard):
  • Quantificação de proteínas
  • A síndrome nefrótica é caracterizada por uma excreção de proteínas > 40 mg/m²/hora (> 50 mg/kg/dia).
• Rácio proteínas/creatinina urinárias, numa amostra ocasional da primeira urina da manhã:
  • Útil em crianças em que não é possível realizar uma colheita de urina nas 24 horas
  • Proteinúria persistente:
    • Definida como um rácio proteínas/creatinina na urina ocasional > 0,2 mg/mg (> 0,5 para crianças entre 6 e 24 meses), em várias ocasiões
    • Requer uma avaliação adicional, para procurar uma patologia renal subjacente
  • A síndrome nefrótica corresponde a um rácio proteínas/creatinina na urina > 2 mg/mg.
• Análise de urina:
  • Proteínas na tira-teste urina:
    • 3+ (consistente com > 300 mg/dL)
    • 4+ (consistente com > 2000 mg/dL)
  • Cilindros de gordura (“cruz de Malta” sob luz polarizada)
  • Hematúria (eritrócitos) ou cilindros eritrocitários na síndrome mista nefrítica-nefrótica

Exames adicionais

• Bioquímica:
  • Eletrólitos:
    • Frequentemente normais
    • Pode haver hiponatremia associada a uma patologia subjacente, libertação inapropriada de hormona antidiurética ou terapêutica diurética intensiva.
    • O cálcio pode estar baixo devido à hipoalbuminemia, mas, geralmente, o cálcio ionizado está normal.
  • BUN/creatinina:
    • Pode ser normal
    • Pode estar elevado na insuficiência renal
  • Albumina sérica < 2,5 g/dL
• Hipogamaglobulinemia
• Elevação do colesterol e dos triglicerideos
• Níveis do complemento (C3, C4)
• Outros efeitos associados à diminuição dos níveis das proteínas de ligação:
  • Diminuição da vitamina D (devido à diminuição da proteína de ligação à vitamina D)
  • Diminuição da tiroxina (devido à diminuição da proteína de ligação à tiroide)
• Testes específicos de doença:
  • PSGN:
    • Elevação dos títulos de antiestreptolisina O (ASO, pela sigla em inglês)
    • Elevação dos níveis de anticorpos anti-DNase B
    • Diminuição do componente C3 do complemento por consumo
  • Lúpus eritematoso sistémico:
    • ANA
    • Anti-ADN de cadeia dupla (dsDNA, pela sigla em inglês)
  • Diabetes mellitus: glicemia em jejum, hemoglobina glicosilada (A1c)
  • Adicionais: VIH (glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN, pela sigla em inglês), FSGS); hepatite B e C (MPGN); teste serológico para sífilis
• Teste genético nos doentes com resistência a corticoides ou < 1 ano
• Imagiologia: ecografia renal para determinar o tamanho e excluir causas obstrutivas

Diferenciação da doença glomerular

• As síndromes nefrítica e nefrótica são apresentações comuns de doenças glomerulares, que podem constituir um desafio diagnóstico.
• A síndrome nefrítica caracterizada-se por inflamação glomerular, enquanto a nefrótica assenta no desarranjo das paredes dos capilares glomerulares, com aumento da sua permeabilidade.
• Os achados podem sobrepor-se, incluindo a proteinúria e o edema, mas a sua extensão difere.
• Além disso, algumas doenças têm um quadro misto: síndrome nefrítica-nefrótica.
• O conhecimento destas diferenças auxilia na marcha diagnóstica.

Biópsia

• Frequentemente, não é necessária para o diagnóstico
• Indicações:
  • Início da doença em crianças com < 1 ano ou > 10-12 anos
  • Ausência de resposta aos corticoides (resistente a corticoides)
  • Recaída após o início do desmame de corticoides (dependente de corticoides)
  • A história clínica e outros achados sugerem uma síndrome nefrótica secundária ou síndrome nefrótica primária que não a doença de lesões mínimas.
  • História familiar de doença renal

Tratamento

Abordagem terapêutica

• Como a maioria dos casos de síndrome nefrótica na pediatria são causados pela MCD (que geralmente responde aos corticoides), inicia-se um tratamento com corticoides na ausência de biópsia nos seguintes casos:
  • Doentes de 1 a 12 anos
  • História clínica e achados não sugestivos de doença sistémica
  • Função renal normal
  • Ausência de hematúria macroscópica
  • Níveis de complemento normais
  • Testes de pesquisa vírica negativos: infeção ativa ou latente descartada
  • Ausência de história familiar de doença renal
• Além disso, em 10%-20% dos casos a FSGS responde aos corticoides.

Tratamento imunossupressor

• Corticoides: antes do início do tratamento é necessário descartar a presença de uma infeção ativa ou latente
• Resposta aos corticoides:
  • Sensível aos corticoides:
    • Remissão (desaparecimento da proteinúria) em 4-8 semanas de tratamento
    • Ocorre na maioria dos doentes pediátricos
  • Resistente aos corticoides:
    • Sem remissão após a conclusão do tratamento com corticoides
    • Avaliação adicional: biópsia e teste genético
  • Dependente de corticoides:
    • Recaída durante o desmame
    • É necessário reiniciar os corticoides (curso mais prolongado)
• Agentes de 2ª linha:
  • Administrados na presença de efeitos colaterais importantes aos corticoides (por exemplo, características cushingoides, excesso de peso, patologias psiquiátricas, cataratas)
  • Opções:
    • Micofenolato mofetil
    • Ciclosporina
    • Tacrolimus
    • Levamisol (não está disponível nos Estados Unidos)
    • Ciclofosfamida (tem efeitos adversos graves)

Tratamento adicional

• Edema:
  • Restrição salina
  • Diurético: frequentemente com furosemida
  • Na anasarca/edema grave/derrame pleural: furosemida + albumina
• Estado de hipercoagulabilidade:
  • Incentivar a deambulação regular.
  • Evitar a depleção de volume (para reduzir o risco de hemoconcentração).
  • Não está comprovado o benefício da profilaxia da anticoagulação.
  • O tromboembolismo venoso é tratado com heparina de baixo peso molecular e depois com varfarina.
• Risco de infeção:
  • Risco de infeções por bactérias capsuladas, como o Streptococcus pneumoniae: Vacinar crianças ≥ 2 anos com a vacina pneumocócica 23-valente.
  • Vacinação anual contra a gripe
  • Durante a realização de tratamento imunossupressor (ou em recaída), evitar a administração de vacinas vivas.
  • Alto índice de suspeita na presença de sinais de infeção
• Hipertensão:
  • Os diuréticos podem controlar a pressão arterial.
  • Inibidores da ECA ou antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAs):
    • Diminuem a proteinúria
    • Ter cuidade na presença de depleção de volume (podem piorar a função renal)
  • Também podem ser utilizados bloqueadores dos canais de cálcio.
• Nalguns casos, o transplante pode ser curativo (por exemplo, síndrome nefrótica congénita do tipo finlandês).

Relevância Clínica

• Lúpus eritematoso sistémico: patologia inflamatória crónica, autoimune, com deposição de imunocomplexos em diversos órgãos, o que resulta em manifestações sistémicas: A deposição de imunocomplexos no glomérulo leva à nefrite lúpica. Esta doença é mais comum em mulheres asiáticas e afro-americanas. As manifestações renais incluem a síndrome nefrítica ou nefrótica, hematúria macro ou microscópica e/ou insuficiência renal crónica. O diagnóstico é feito com biópsia renal.
• Glomerulonefrite pós-estreptocócica: patologia renal das crianças, precedida por uma infeção por estreptococo beta-hemolítico do grupo A da orofaringe ou da pele: a PSGN apresenta-se, frequentemente, como uma síndrome nefrítica, mas, em 5% dos casos, ocorre uma síndrome nefrótica. Geralmente não é necessária a biópsia renal para o diagnóstico. Geralmente, esta patologia é autolimitada.
• Púrpura de Henoch-Schönlein (HSP, pela sigla em inglês): também conhecida como vasculite por IgA: As características clínicas incluem um rash característico, artralgias, dor abdominal e nefrite. Esta glomerulonefrite mediada por IgA pode ser desencadeada por uma infeção do trato respiratório superior ou GI. A HSP ocorre, geralmente, em crianças com < 10 anos. Esta patologia pode também apresentar-se como uma síndrome nefrítica.
• Amiloidose: deposição patológica de fibrilas, compostas por várias subunidades de proteínas de baixo peso molecular com um enovelamento incorreto, no tecido extracelular: estas proteínas depositam-se em vários tecidos, interferem com a função normal dos órgãos e causam uma doença específica do tecido (por exemplo, amiloidose renal). As manifestações da doença renal variam desde proteinúria ligeira a nefrose franca. O diagnóstico é estabelecido com biópsia renal. A realização de diálise ou transplante melhoram o prognóstico.
• Síndrome nefrótica congénita e infantil: afeta crianças com < 1 ano: Mutações que provocam uma síndrome nefrótica incluem NPHS1, NPHS2, NPHS3, LAMB2 e WT1. Os genes mais frequentemente afetados (95% dos casos) são o NPHS1 (codifica a nefrina e a mutação causa a síndrome nefrótica congénita do tipo finlandês) e o NPHS2 (codifica a podocina e a mutação leva à FSGS familiar). Estas patologias não respondem aos corticoides ou outras terapêuticas imunossupressoras, e a investigação deve incluir testes genéticos.