Síndrome Nefrótica

Descrição Geral

Definição

A síndrome nefrótica é caracterizada por proteinúria intensa (> 3,5 g/dia), albumina sérica baixa (< 3 g/dL) e edema periférico.

Epidemiologia

• Incidência em crianças: 2-7 casos por 100.000 habitantes
• Incidência em adultos: aproximadamente 3 casos por 100.000 habitantes; varia dependendo da causa subjacente (e.g., diabetes)

Etiologias primárias (“podocitopatias imunes”)

• Doença de lesões mínimas (DLM):
  • Causa mais comum de síndrome nefrótica em crianças (aproximadamente 90%)
  • Aproximadamente 10%–15% das síndromes nefróticas em adultos
• Nefropatia membranosa:
  • 2ª causa primária mais comum da síndrome nefrótica
  • Encontrada em aproximadamente ⅓ das biópsias na síndrome nefrótica
  • Mais comum em homens caucasianos > 40 anos de idade
• Glomeruloesclerose segmentar focal (GESF):
  • Causa mais comum de síndrome nefrótica primária em adultos (aproximadamente 35%)
  • 2ª causa mais comum de síndrome nefrótica em crianças
  • Mais comum em indivíduos de descendência africana (genes relacionados: APOL1, MYH9)

Etiologias secundárias

• Causas metabólicas:
  • Diabetes mellitus
  • Amiloidose
• Causas imunológicas:
  • Poliangeíte microscópica
  • Doença do soro
  • Síndrome de Sjögren
  • Sobreposição com síndrome nefrítica:
    • Crioglobulinemia
    • Vasculite associada a IgA
    • Lúpus eritematoso sistémico
• Idiopática: sarcoidose
• Neoplásica:
  • Leucemia
  • Linfomas
  • Melanoma
  • Mieloma múltiplo
• Relacionada com fármacos/drogas:
  • Heroína
  • Interferon alfa
  • Lítio
  • AINEs
  • Pamidronato
• Causas infeciosas:
  • Lepra
  • Sífilis
  • Infeções helmínticas
  • Malária
  • Esquistossomose por S. haematobium
  • EBV
  • Hepatite B e C
  • VIH
• Síndromes genéticas:
  • Doença de Fabry
  • Drepanocitose
  • Síndrome de Alport (embora seja mais freqiuente a apresentação nefrítica)
  • Síndromes nefróticas congénitas raras

Fisiopatologia

O principal alvo de lesão em doenças que causam síndrome nefrótica primária é o podócito. O aumento da filtração através da parede capilar glomerular resulta em proteinúria.

Anatomia e fisiologia do nefrónio

• Barreira glomerular: estrutura de filtração do nefrónio que envolve os capilares glomerulares e inclui as 3 camadas seguintes :
  • Endotélio capilar: parede dos vasos capilares
  • Membrana basal glomerular (MBG): formada pelas lâminas basais do endotélio capilar e dos podócitos
  • Epitélio (podócitos): ligados à MBG com múltiplos processos podocitários
    • Os processos podocitários interdigitam-se e formam uma rede que cobre os capilares glomerulares.
    • As proteínas dos podócitos interdigitam-se e formam um diafragma em fenda.
    • O diafragma em fenda permite a filtração seletiva por tamanho e carga.
• Os podócitos no epitélio são o principal tipo celular afetado na síndrome nefrótica.
• A síndrome nefrítica envolve principalmente o endotélio capilar e a MBG.

Fisiopatologia

• O mau funcionamento dos podócitos é devido a:
  • Lesão mediada por imunocomplexos (e.g., nefropatia membranosa e GESF)
  • Mutação genética de proteínas do diafragma em fenda (e.g., síndrome nefrótica congénita)
  • Resposta à hiperfiltração/hipertensão capilar glomerular
• Resulta na perda de várias proteínas na urina:
  • Albumina → hipoalbuminemia
  • Fatores de coagulação → predisposição ao tromboembolismo
  • A perda de outras proteínas (transferrina, proteína de ligação à vitamina D) geralmente não causa efeitos clínicos significativos.
• Edema:
  • Albumina sérica baixa → pressão oncótica plasmática baixa→ movimentação do volume plasmático para o espaço intersticial → baixo volume circulante efetivo (VCE) → estimulação do SRAA → retenção de Na ⁺ → retenção de água
  • Retenção de Na ⁺ e água + estimulação simpática + redução da libertação de peptídeo natriurético → edema depressível
  • Diminuição da pressão oncótica → síntese de lipoproteínas hepáticas → hiperlipidemia

Apresentações Clínicas

As etiologias primárias são mais propensas a apresentar os achados clássicos da síndrome nefrótica (proteinúria, edema, hipoalbuminemia), enquanto que as causas secundárias são mais propensas a apresentar apenas proteinúria na faixa nefrótica. O diagnóstico é feito pela história clínica e apresentação, grau de proteinúria e achados na biópsia.

Comum a todas as etiologias

• Apresentação clínica clássica da síndrome nefrótica:
  • > 3,5 g/dia de proteinúria
  • A microscopia de urina pode mostrar sinais de lipidúria:
    • “Corpos gordurosos ovais” ou cilindros gordurosos na microscopia de luz
    • “Cruz de Malta” em microscopia de luz polarizada
  • Edema periférico/periorbital
  • Hipoalbuminemia
  • Dislipidemia
  • A creatinina sérica geralmente é normal.
• Diagnóstico:
  • Etiologias secundárias são menos propensas a apresentar edema periférico/periorbital, hipoalbuminemia e hiperlipidemia.
  • A proteinúria na faixa nefrótica (> 3,5 g/dia) pode ser observada sem diagnóstico de uma verdadeira síndrome nefrótica; esta distinção é clinicamente importante.
  • A proteinúria isolada não é tratada com imunossupressão.

Doença de lesões mínimas

• Apresentação Clínica:
  • Início abrupto mais frequente do que noutras doenças nefróticas
  • Pode ter também algumas características nefríticas (hematúria microscópica)
  • Pode apresentar LRA
  • Raramente causa doença renal terminal (DRT)
• Etiologias:
  • Primária: idiopática
  • Secundária:
    • Fármacos: AINEs (causa secundária mais comum), alfuns antibióticos
    • Malignidade: leucemia, linfoma, timoma
• Diagnóstico:
  • Achados clínicos e laboratoriais usuais
  • A biópsia nem sempre é necessária, pois 90% dos casos respondem aos esteroides em 4 semanas.
  • Achados na biópsia:
    • Microscopia de luz: praticamente normal (alteração mínima)
    • Imunofluorescência: negativa
    • Microscopia eletrónica: apagamento difuso dos processos podocitários
• Tratamento:
  • Esteroides de alta dose com redução gradual ao longo de vários meses
  • Muitos não precisam de IECA ou estatina (ao contrário de outras doenças nefróticas).

Nefropatia membranosa

• Apresentação clínica:
  • Primária: síndrome nefrótica clássica
    • Proteinúria
    • Hipoalbuminemia
    • Edema
  • Secundária:
    • Início lento de proteinúria na faixa nefrótica
    • Menos propensa a ter os sintomas clássicos de síndrome nefrótica
• Etiologias:
  • Processo autoimune primário (70% dos casos):
    • A IgG ataca o recetor da fosfolipase A2 do tipo M (PLA2R, pela sigla em inglês).
    • Formação de imunocomplexos → ativação do complemento → lesão de podócitos
    • O anti-PLA2R sérico pode ser medido para diagnóstico; a biópsia pode não ser necessária.
  • Secundária (30% dos casos):
    • Infeção (hepatite B, hepatite C, sífilis)
    • Malignidade (pulmão, mama, GI) em aproximadamente 10%
    • Fármacos (AINEs, ouro, penicilamina, inibidores do fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês))
    • Autoimune (lúpus em mulheres jovens)
• Diagnóstico:
  • Características clínicas da síndrome nefrótica (edema, hipoalbuminemia)
  • Estudo analítico:
    • Proteinúria de alto grau: relação proteína/creatinina na urina > 2
    • Sumário de urina: sem hematúria
    • TFG: bem preservada
  • Achados na biópsia:
    • Microscopia de luz: padrão em espículas na coloração de prata
    • Imunofluorescência: IgG, C3 variável
    • Microscopia eletrónica: depósitos subepiteliais e apagamento difuso dos processos podocitários
• Tratamento:
  • Todos os casos:
    • IECAs
    • Diuréticos de ansa
    • Restrição de Na⁺ na dieta
    • Estatina se hiperlipidemia (se não melhorar com o tratamento da doença)
  • Indivíduos de alto risco:
    • Tratar com imunossupressores
    • Ciclofosfamida ou ciclosporina + prednisona
    • Rituximab (anticorpo monoclonal para CD20)
    • O tratamento pode ser monitorizado através dos títulos anti-PLA2R
• Prognóstico:
  • Aproximadamente 66% terão pelo menos remissão espontânea parcial (< 2 g/dia de proteinúria) em 5 anos.
  • Bom prognóstico geral se responder à terapêutica imunossupressora
  • Podem ocorrer recaídas.
  • A progressão para DRT é possível; considerar transplante.

Glomeruloesclerose segmentar focal (GESF)

• A glomeruloesclerose segmentar focal é uma lesão histológica frequentemente encontrada em indivíduos com síndrome nefrótica, em vez de uma doença específica.
• Etiologias:
  • Primária (idiopática): apresenta-se com síndrome nefrótica clássica
  • Secundária: frequentemente apresenta-se com proteinúria não nefrótica devido a:
    • Diminuição da massa de nefrónios num rim solitário
    • Lesão renal recorrente devido a nefropatia de refluxo ou doença falciforme
    • DRC progressiva de qualquer etiologia
    • Causa viral mais importante: VIH
    • Fármacos: pamidronato, interferon, heroína
  • Causas genéticas: podem apresentar-se em qualquer idade
• Os achados da biópsia da GESF devem levar a uma avaliação para determinar a causa subjacente:
  • Microscopia de luz: esclerose segmentar
  • Imunofluorescência: inespecífica
  • Microscopia eletrónica: apagamento dos processos podocitários localizados em regiões de esclerose segmentar
• Tratamento:
  • Primária:
    • Medidas gerais (IECA, estatina, diurético de ansa, dieta com baixo teor de Na⁺)
    • Esteroides de alta dose com uma redução gradual longa
    • Dependente de esteroides com recaídas → ciclofosfamida
    • Resistente a esteroides → ciclosporina + prednisona ou micofenolato mofetil
    • Se resistente a todas as terapêuticas sugere GESF genética mal diagnosticada → transplante
  • Secundária e genética:
    • Medidas gerais (IECA, estatina, diurético de ança, dieta com baixo teor de Na⁺)
    • Tratar a doença subjacente
    • Parar o fármaco despoletante, se identificado
    • Perda de peso se obesidade
• Prognóstico:
  • Primária: progredirá para DRT se não for tratado
  • Secundária: é possível uma função renal estável ou remissão espontânea
  • “GESF colapsante”: A progressão rápida para DRT é comum.
    • Variante histológica específica com o pior prognóstico
    • Lesão mais grave na biópsia → o tratamento geralmente é ineficaz
    • Associado ao VIH

Causas secundárias específicas de síndrome nefrótica

As etiologias a seguir são menos propensas a apresentarem síndrome nefrótica clássica, mas ainda podem ser encontradas em biópsias renais realizadas perante proteinúria nefrótica.

Nefropatia diabética:

• Causa mais comum de proteinúria nefrótica
• 20%–30% de todos os indivíduos com diabetes desenvolverão algum estádio da DRC.
• Causa geral mais comum de DRT (aproximadamente 55% de todos os indivíduos novos em diálise)
• Apresentação: progride de microalbuminúria para proteinúria nefrótica ao longo de muitos anos
• O diagnóstico é baseado na biópsia renal se a apresentação não for clássica:
  • Caracteristicamente mostra nódulos Kimmelstiel-Wilson
  • Pode coexistir com outras doenças nefróticas (como DLM, nefropatia membranosa e GESF)
• Tratamento:
  • Controlo glicémico rigoroso e IECAs
  • Fármacos adicionais de proteção renal:
    • Inibidores da proteína de transporte de sódio-glucose 2 (SGLT2)
    • Antagonistas seletivos dos recetores mineralocorticoides não esteroides (ARM)
  • Possível transplante

Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP):

• Doença nefrítica que pode sobrepor-se à proteinúria da faixa nefrótica
• Associada a hepatite C crónica, doença autoimune e disproteinemias
• Achados na biópsia:
  • Microscopia de luz: aspeto em “linhas de comboio” (duplo contorno) da membrana basal
  • Imunofluorescência: varia de acordo com a etiologia
  • Microscopia eletrónica: depósitos subendoteliais
• Tratamento: esteroides + micofenolato mofetil
• O prognóstico varia com a causa:
  • Idiopática: aproximadamente 30% progridem para DRT dentro de 10 a 15 anos
  • Infeciosa/autoimune: bom prognóstico se diagnosticada/tratada precocemente

Amiloidose:

• Causa relativamente rara de síndrome nefrótica
• Apresenta-se com proteinúria nefrótica (> 3,5 g/dia)
• Diagnóstico:
  • Eletroforese de proteínas sérica (SPEP, pela sigla em inglês) com imunofixação (IFE)
  • Eletroforese de proteínas urinárias (UPEP, pela sigla em inglês)
• Achados na biópsia:
  • Microscopia de luz: birrefringência verde-maçã na microscopia polarizada com coloração de vermelho do Congo
  • Microscopia eletrónica: fibrilas amilóides
• Tratamento:
  • IECAs
  • Diuréticos de ansa
  • Restrição de Na⁺ na dieta
  • Estatina se hiperlipidemia
• Prognóstico: alto risco de progressão para DRT

Tratamento

Todas as etiologias da síndrome nefrótica partilham medidas de tratamento semelhantes; as etiologias secundárias também precisam de ter as causas subjacentes abordadas.

Tratamento

• Restrição dietética de Na⁺: 2 g/dia
• Controlo rigoroso da pressão arterial:
  • Alvo < 130/80 mmHg
  • Ajuda a reduzir a proteinúria
  • Ajuda a reduzir a perda progressiva da função glomerular
• IECAs ou antagonistas dos recetores da angiotensina (ARAs):
  • Diminuem a proteinúria reduzindo a pressão capilar glomerular
  • Tratam hipertensão sistémica
  • Exemplos de fármacos usados:
    • Lisinopril (IECA)
    • Losartan (ARA)
• Inibidores de SGLT2:
  • Diminuem a proteinúria
  • Podem beneficiar indivíduos com DRC e proteinúria (mesmo sem um diagnóstico de diabetes)
• Diuréticos de ansa:
  • Reduzem a hipervolemia e diminuiem o edema
  • Podem causar hipovolemia se a albumina sérica estiver muito baixa
  • Exemplos de fármacos usados:
    • Furosemida
    • Bumetanida
    • Torsemida
• Estatina (inibidor da HMG-CoA redutase) se hiperlipidemia:
  • Pode não ser necessário se melhoria com o tratamento da doença
  • Exemplos de fármacos usados:
    • Atorvastatina
    • Sinvastatina

Complicações

• Tromboembolismo:
  • Prevalência de até 40% em indivíduos com síndrome nefrótica
  • Pode ser arterial ou venosa
  • Causado por um estado de hipercoagulabilidade:
    • Antitrombina III (fator de anticoagulação) perdida na urina
    • Aumento da produção hepática de fatores procoagulantes
    • Exacerbado pela depleção de volume ou uso de diuréticos
    • Hemoconcentração → agregação plaquetária → formação de trombo
  • Fatores de risco:
    • > 10 g/dia de proteinúria
    • Albumina sérica muito baixa (< 2 g/dL)
    • Nefropatia membranosa secundária (associação mais comum)
  • Indivíduos de alto risco podem beneficiar de anticoagulação profilática.
• Hiperlipidemia:
  • Baixa pressão oncótica por albuminúria → aumento da produção de lipoproteínas hepáticas
  • Os lipídios séricos em excesso são perdidos na urina (ou seja, lipidúria).
  • Pode resolver com o tratamento eficaz da síndrome nefrótica ou pode exigir tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)
• Infeção:
  • Risco particularmente aumentado de infeções por Staphylococcus e Streptococcus pneumoniae
  • O risco aumentado é devido a:
    • Perda de imunoglobulinas na urina
    • Tratamento com fármacos imunossupressores
  • A vacinação é importante para a prevenção.

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome nefrítica: ampla categoria de doenças glomerulares, caracterizada por hematúria glomerular, perda variável de função renal e hipertensão. Doenças glomerulares primárias, como a nefropatia por IgA, podem sobrepor-se à síndrome nefrótica. O diagnóstico é sugerido por hematúria, proteinúria leve a moderada e certas serologias (e.g., ANCA); a biópsia renal é necessária na maioria dos casos. O tratamento varia tão amplamente quanto as apresentações clínicas, desde uma atitude vigilante em casos leves até imunossupressão e plasmaférese na doença agressiva.
• Nefrite lúpica: a apresentação é variável e geralmente é nefrítica com hematúria, mas pode sobrepor-se à síndrome nefrótica. O diagnóstico é baseado em baixos níveis de complemento, ANA/ADN de cadeia dupla (dsDNA, pela sigla em inglês) positivos e biópsia renal a mostrar depósitos subendoteliais proeminentes (“wire loops”) característicos, que envolvem uma percentagem variável dos glomérulos e sendo classificados por gravidade.
• Mieloma múltiplo: condição maligna das células plasmáticas (linfócitos B ativados) devido à deposição de cadeias leves observada principalmente em idosos. A secreção excessiva de anticorpos resulta em proteinúria e lesão renal associada; a deposição tecidual de fibrilas amiloides também causa danos em órgãos-alvo. O diagnóstico é estabelecido por eletroforese de proteínas séricas e biópsia da medula óssea. O tratamento é de suporte e envolve também quimioterapia específica.
• Outras causas de edema/anasarca grave: Insuficiência cardíaca (IC), o hipotiroidismo ou a doença hepática grave (cirrose) podem apresentar edema significativo, mas estes podem ser diferenciados da síndrome nefrótica pela presença (ou ausência) de proteinúria grave. Indivíduos com síndrome nefrótica geralmente podem ficar deitados confortavelmente sem dispneia, em contraste com aqueles com IC. O tratamento é baseado em diuréticos e é dirigido às causas subjacentes.