Síndrome Miasténica de Lambert-Eaton

Visão Geral

Definição

A síndrome miasténica de Lambert-Eaton (SMLE) é uma doença autoimune que afeta a junção neuromuscular e tem uma forte associação com o carcinoma do pulmão de pequenas células.

Epidemiologia

• Doença rara com prevalência estimada de 2,8 por milhão
• Aproximadamente 3% dos doentes com carcinoma do pulmão de pequenas células desenvolvem SMLE.
• Extremamente rara na população pediátrica; a idade típica de início é por volta dos 35 anos.
• Relatórios atuais sugerem que a incidência de SMLE é quase igual em homens e mulheres (antes, proporção de 2:1 homens:mulheres).
• Cerca de 50% dos casos estão associados a doença maligna (carcinoma do pulmão de pequenas células ou doenças linfoproliferativas).

Etiologia

• Doença autoimune:
  • Anticorpos para canais de cálcio dependentes de voltagem (VGCCs, pela sigla em inglês)
  • Diminuição da libertação de acetilcolina (ACh) dos terminais nervosos pré-sináticos
• Fatores de risco:
  • Doenças malignas (principalmente carcinoma do pulmão de pequenas células e linfoma)
  • Outras doenças autoimunes (principalmente diabetes mellitus tipo 1 e distúrbios da tiroide)
  • Tabaco

Fisiopatologia e Apresentação Clínica

Fisiopatologia

• Na SMLE, os anticorpos são formados contra os VGCCs, que medeiam a libertação de ACh.
• Devido a um bloqueio nos VGCCs, o fluxo normal de cálcio que leva à libertação das vesículas de ACh é bloqueado.
• Devido a pouca ou nenhuma libertação de ACh, a contração muscular é mínima ou inexistente, que se apresenta como fraqueza muscular.
• O défice pós-sinático crónico de ACh leva ao aumento do “dobramento” da membrana pós-sinática (maior área de superfície) e a uma maior densidade de recetores de ACh disponíveis.
• Na estimulação pré-sináptica inicial, a ACh limitada está disponível na fenda sináptica.
• Com a estimulação repetitiva, é libertada mais ACh e liga-se à população de recetores ACh disponíveis que foi aumentada.
• SMLE paraneoplásica:
  • O carcionoma de pulmão de células pequenas expressa VGCCs de superfície.
  • Os anticorpos formam-se contra VGCCs de superfície, causando reação cruzada com VGCCs pré-sináticos.
• SMLE não paraneoplásica: o fator desencadeador específico para o desenvolvimento de anticorpos VGCC é desconhecido.

Apresentação clínica

Fraqueza muscular:

• Fraqueza muscular proximal lenta e progressiva
• A SMLE paraneoplásica pode ter progressão mais rápida.
• Músculos doridos e rígidos
• Fadiga muscular e cãibras
• Extremidades inferiores mais comummente afetadas
• Alteração na marcha (apresenta-se como dificuldade para se levantar de uma cadeira)
• Os reflexos tendinosos profundos (RTPs) estão diminuídos (hiporreflexia) ou, mais raramente, ausentes (arreflexia).
• Pós-exercício:
  • RTPs e força muscular melhoram com a ativação muscular breve e vigorosa.
  • Sinal de Lambert: aperto de mão torna-se mais forte com a avaliação repetida da força muscular.
• Nota importante: ausência de sintomas/achados sensoriais

Envolvimento bulbar:

• Não tão comum ou grave como na miastenia gravis
• Ptose e oftalmoplegia
• Diplopia
• Disfagia
• Disartria
• Dificuldade em mastigar

Disfunção autonómica:

• Boca seca
• Resposta pupilar lenta (simétrica)
• Visão turva
• Sudorese prejudicada
• Disfunção erétil em homens
• Hipertensão ortostática
• Obstipação

Insuficiência respiratória:

• A fraqueza respiratória é leve a moderada na SMLE.
• A insuficiência respiratória é rara e ocorre apenas na doença avançada.
• Associada a um aumento da mortalidade

Diagnóstico

História e exame físico

• Doença maligna conhecida (especialmente carcinoma do pulmão de pequenas células)
• História pessoal ou familiar de doenças autoimunes
• Tríade de sintomas:
  • Fraqueza muscular (proximal a distal)
  • Hiporreflexia ou arreflexia
  • Disfunção autonómica

Estudos eletrodiagnósticos

• A estimulação nervosa repetitiva (ENS) durante o teste de velocidade de condução nervosa é o estudo de eleição para o diagnóstico de SMLE.
• A velocidade de condução nervosa mostra 3 resultados de teste primários:
  • Potencial de ação muscular reduzido
  • ENS de baixa frequência dá uma resposta decremental > 10% a 3 Hz
  • ENS de alta frequência fornece uma resposta incremental > 100% a 3 Hz (diagnóstico devido ao aumento da libertação de Ca²⁺ com estimulação repetida)
• O exame de eletromiografia (EMG) de fibra única é o teste mais sensível, mas não específico, para a SMLE.

Testes de anticorpos

• Anticorpos contra VGCCs do tipo P/Q:
  • 85%–90% dos doentes com SMLE associada a carcinoma do pulmão de pequenas células têm anticorpos positivos.
  • 50%–90% dos pacientes com SMLE não associada ao carcinoma do pulmão de pequenas células têm anticorpos positivos.
• Os anticorpos SOX são frequentemente associados ao carcinoma do pulmão de pequenas células e ajudam a determinar a causa de SMLE.
• Anticorpos do recetor ACh:
  • Presentes num nível baixo em doentes com SMLE
  • Ajuda na diferenciação de SMLE e miastenia gravis

Ressonância magnética

• É necessário realizar uma investigação agressiva de uma doença maligna subjacente (especialmente para carcinoma do pulmão de pequenas células).
• TC
• Ressonância magnética
• Raio-X do tórax
• Biópsia de achados radiográficos suspeitos para análise patológica.

Tratamento

Tratamento

Em geral:

• Sem tratamento curativo
• Os casos ligeiros que não afetam significativamente a vida quotidiana não requerem tratamento.
• Algumas opções estão disponíveis para casos moderados a graves.

Farmacoterapia:

• Bloqueadores dos canais de potássio (3,4-diaminopiridina e guanidina):
  • Os bloqueadores dos canais de potássio prolongam a despolarização da membrana na membrana terminal pré-sinática.
  • A entrada de cálcio é aumentada, libertando ACh das vesículas.
  • Os efeitos adversos incluem:
    • Cefaleia
    • Náuseas
    • Dor abdominal
    • Diarreia
    • Enzimas hepáticas elevadas
• Inibidores da acetilcolinesterase (piridostigmina):
  • Apenas marginalmente eficaz no tratamento da SMLE; considerada em doentes que não toleram 3,4-diaminopiridina
  • Quando combinadas, a piridostigmina e a guanidina podem produzir um efeito positivo e também reduzir o efeito tóxico da guanidina.
• Utilizar quimioterápicos para tratar o carcinoma subjacente.

Imunoterapia:

• Fármacos imunossupressores:
  • Corticosteroides (prednisona)
  • Imunossupressores não esteróides:
    • Metotrexato
    • Ciclosporina
• Imunoglobulina IV para casos graves/refratários
• Plasmaferese para casos graves/refratários

Cirurgia: Quando possível, pode considerar-se a resseção do tumor e obter-se resultados positivos (num pequeno número de casos).

Prognóstico

SMLE paraneoplásica:

• A sobrevivência é determinada pela neoplasia subjacente.
• A esperança de vida curta está associada ao carcinoma do pulmão de pequenas células.
• Progressão rápida da doença
• Pode alcançar-se remissão parcial da SMLE com tratamento/resseção do tumor.

SMLE não paraneoplásica:

• Os doentes com SMLE sem carcinoma do pulmão de pequenas células associado têm uma expectativa de vida normal ou quase normal.
• Progressão lenta da doença
• Tratada melhor do que a SMLE paraneoplásica com terapêutica adequada

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Guillain-Barré: doença do sistema nervoso periférico desencadeada por uma infeção bacteriana ou viral aguda, que se apresenta com parestesias iniciais nos pés/pernas e evolui para paralisia ascendente. Os sintomas adicionais incluem anomalias na marcha, fadiga, taquicardia, hipertensão e retenção urinária. O diagnóstico é feito através da análise do LCR, EMG e estudos de condução nervosa. O tratamento inclui plasmaferese e terapêutica com imunoglobulina, analgésicos, anticoagulantes e fisioterapia.
• Esclerose lateral amiotrófica: um grupo de distúrbios neurológicos envolvendo neurónios associados ao movimento voluntário. A apresentação clínica inclui fasciculações, cãibras musculares, espasticidade e disartria, progressivas com o tempo. Não há nenhum exame definitivo; o diagnóstico depende muito da história clínica e do exame objetivo. O tratamento inclui cuidados de suporte, uma vez que ainda não foi encontrada cura.
• Botulismo: doença de origem alimentar causada pelo organismo Clostridium botulinum. A apresentação clínica inclui ptose, cólicas abdominais, défices neurológicos simétricos, diplopia e visão turva. O botulismo é diagnosticado através do isolamento do organismo e da deteção da toxina no sangue ou na fonte de alimento. O tratamento inclui antitoxina botulínica, imunoglobulina e fisioterapia.
• Paralisia da carraça: ocorre devido à injeção de toxina por uma picada de carraça. Os sintomas surgem em 2–7 dias. A apresentação clínica inclui dormência e fraqueza iniciais em ambas as pernas, que progride para paralisia ascendente e dificuldade respiratória em algumas horas. Os reflexos tendinosos profundos estão diminuídos ou ausentes. O diagnóstico é baseado nos sintomas e na descoberta de uma carraça, geralmente no couro cabeludo. O tratamento inclui a deteção/remoção da carraça, limpeza do local da picada e monitorização da dificuldade respiratória.
• Miastenia gravis: um distúrbio autoimune da junção neuromuscular caracterizado por vários graus de fraqueza muscular dos braços e pernas. A apresentação clínica também inclui ptose, disfagia, fadiga e dispneia. A miastenia gravis é diagnosticada através do teste de edrofónio, estudos de condução e deteção de anticorpos específicos. O tratamento médico inclui inibidores da acetilcolinesterase e imunossupressores; o tratamento cirúrgico inclui timectomia.
• AVC: uma emergência médica que causa danos cerebrais devido à interrupção do suprimento de sangue. A apresentação inclui cefaleia, disartria, visão turva, paralisia facial e dormência da face, braços e/ou pernas. Um AVC é diagnosticado através do exame objetivo, tomografia computorizada, ressonância magnética, angiografia cerebral ou ecografia carotídea. O tratamento depende do tipo de AVC (isquémico ou hemorrágico).