Síndrome IPEX

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Ocorre em 1 em 1,6 milhões de pessoas
• Foram relatados menos de 300 casos de síndrome IPEX (desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X)

Etiologia

• Tem um padrão de hereditariedade recessivo ligado ao X, por isso afeta principalmente homens
• Causada por uma mutação no gene que codifica o fator de transcrição da proteína forkhead box 3 (FOXP3), localizado em Xp11.23-Xq13.3

Fisiopatologia

• A mutação causa uma ativação disfuncional das células T reguladoras, tendo como alvo os tecidos do hospedeiro (autoimunidade).
• Interrupções na via reguladora do FOXP3 podem levar a doenças autoimunes específicas de órgão, envolvendo a pele, o trato gastrointestinal (GI) e as glândulas endócrinas.
• Também associada à perda de células T reguladoras CD4⁺ CD25⁺, que estão ligadas à autoimunidade

Apresentação Clínica

Os sinais de autoimunidade sistémica começam a apresentar-se no 1º ano de vida.

• Apresentação da tríade clássica:
  1. Enteropatia:
     • Diarreia crónica (primeiro sintoma mais comum)
     • Alergias alimentares graves ou infeções subjacentes
     • Hepatite autoimune
  2. Endocrinopatia:
     • Hiper ou hipotiroidismo
     • Tiroidite
     • Diabetes mellitus tipo 1
     • Défice atípico da hormona do crescimento
     • Hipoadrenalismo
  3. Dermatite:
     • Eczema ou dermatite eczematosa
     • Distrofia das unhas
• Outros sintomas incluem:
  • Linfadenopatia
  • Citopenias
  • Aumento da suscetibilidade e de respostas exageradas às infeções
  • Doença renal
  • Síndrome de dificuldade respiratória aguda
  • Perda de peso
  • Alopecia
  • Esplenomegalia
  • Artrite
  • Má evolução estaturo-ponderal
• As crises de doença, ou agravamento súbito dos sintomas autoimunes ou alérgicos, podem ser desencadeadas por infeções, vacinas ou reações alérgicas a alimentos.

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

O diagnóstico da síndrome IPEX segue critérios sistemáticos consistentes com:

• Exame clínico: tríade clássica de autoimunidade num lactente ou criança do sexo masculino (dermatite, enteropatia e distúrbio da tiroide ou diabetes insulino-dependente)
• História familiar: a maioria das mutações é familiar; os casos esporádicos são raros
• Teste genético: variante patogénica hemizigótica em FOXP3
• Achados laboratoriais: células T reguladoras CD4⁺ CD25⁺ severamente reduzidas/ausentes

Tratamento

São usados inúmeros fármacos e a administração depende das manifestações de cada doente:

• Erupções agudas da doença:
  • Corticosteroides: tratamento de primeira linha
  • Pode ser necessária a ressuscitação volémica
  • Nutrição parenteral total (NPT): fornece nutrição em casos de enteropatias graves
  • Reintrodução gradual de leite materno ou fórmula altamente hidrolisada
• Tratamento a longo prazo:
  • Ciclosporina A, sirolimus ou FK506: imunossupressão dirigida a células T
  • Evitar alergénios alimentares e vacinas
  • Transplante de medula óssea: única cura potencial para a síndrome IPEX
  • Tratamento padrão da diabetes mellitus e da doença autoimune da tiroide (e.g., suplementação de insulina e hormona tiroideia)
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e antibioterapia profilática para tratar a neutropenia autoimune associada
  • Esteroides tópicos e agentes anti-inflamatórios: para tratar o eczema

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da síndrome IPEX:

• Síndrome de Wiskott-Aldrich: distúrbio misto ligado ao X de deficiência de células B e T. A síndrome é causada por uma mutação no gene WAS que leva ao comprometimento do citoesqueleto de actina, fagocitose e quimiotaxia, comprometimento do desenvolvimento plaquetário e, em geral, perda das respostas humorais e celulares. Apresenta-se como eczema, distúrbios hemorrágicos, infeções oportunistas recorrentes e autoimunidade.
• Síndrome de Omenn: forma autossómica recessiva de imunodeficiência combinada grave (SCID, pela sigla em inglês) causada por mutações nos genes RAG1 ou RAG2. Apresenta-se com diarreia crónica; eritrodermia; descamação; alopécia; má evolução estaturo-ponderal; linfadenopatia; hepatoesplenomegalia; infeções fúngicas, bacterianas e virais recorrentes; e níveis elevados de eosinófilos e IgE sérica.
• Diabetes neonatal transitório: forma de diabetes que se apresenta nas primeiras semanas de vida, mas é transitória. Geralmente causada por genes disfuncionais no cromossoma 6. Os bebés afetados entram em remissão dentro de alguns meses, embora a possibilidade de recaída em diabetes permanente na adolescência ou na idade adulta permaneça. Apresenta-se como hiperglicemia, desidratação e má evolução estaturo-ponderal na infância.
• Imunodeficiência combinada grave (SCID, pela sigla em inglês): a forma mais grave de imunodeficiência primária. A SCID é um distúrbio genético que envolve uma resposta defeituosa de anticorpos devido ao envolvimento direto de linfócitos B ou por ativação inadequada de linfócitos B devido a células T auxiliares não funcionais. Apresenta-se como infeções oportunistas graves e recorrentes e é diagnosticada por PCR quantitativa e citometria de fluxo.
• Trombocitopenia ligada ao X: distúrbio hemorrágico que afeta homens devido ao seu padrão de hereditariedade recessivo ligado ao X. Caracteriza-se por baixos níveis de plaquetas e apresenta-se com hemorragia que ocorre espontaneamente ou após pequenos traumas.
• Hipoplasia pancreática ou agenesia: subdesenvolvimento congénito ou completa ausência de desenvolvimento embrionário do pâncreas. O pâncreas é de origem endodérmica, desenvolvendo-se normalmente a partir do intestino anterior. Pode apresentar-se de forma assintomática ou com hiperglicemia, dor abdominal, diabetes mellitus, obstrução do ducto biliar ou sinais de pancreatite.