Síndrome do X Frágil

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• A causa hereditária mais comum de deficiência intelectual e a 2ª causa genética mais comum (após a síndrome de Down)
• Incidência da síndrome clássica do X frágil:
  • 1 em 3.600–4.000 nados vivos do sexo masculino
  • 1 em 4.000–6.000 nados vivos do sexo feminino

Genética

A síndrome do X frágil (SXF) ocorre devido a uma mutação de perda de função no gene X frágil 1 do atraso mental (FMR1, pela sigla em inglês) no cromossoma X. O gene FMR1 codifica a proteína X frágil do atraso mental (FMRP, pela sigla em inglês), que é importante no desenvolvimento do cérebro e das gonadas (testículos e ovários).

Mais de 99% dos casos são devidos à expansão por repetição do trinucleotídeo instável (CGG, pela sigla em inglês) na região promotora do gene FMR1:

• O fenótipo X frágil clássico (mutação completa) resulta de > 200 repetições → metilação anormal → silenciamento do gene FMR1 → redução/perda de FMRP
• Aproximadamente 50-200 repetições são consideradas uma pré-mutação (normal< 40 repetições) → leva a um gene FMR1 funcional, com produção de FMRP, embora não totalmente normal
  • Estão presentes manifestações clínicas menos graves.
  • O alelo é instável e pode tornar-se uma mutação completa em futuras gerações.
• O comprimento/tamanho da expansão repetida correlaciona-se com a gravidade das manifestações clínicas (↑ repetição da expansão → maior gravidade da condição)

O padrão de hereditariedade é dominante ligado ao X:

• Os meninos são mais severamente afetados do que as meninas, visto que aos meninos têm apenas 1 cromossoma X
• As meninas podem ter > 200 repetições num 1 alelo num 1 cromossoma X, e não possuírem essa alteração no outro
• Nas células das meninas, 1 cromossoma X está inativado, potencialmente limitando os efeitos da mutação.

Apresentação Clínica

As meninas e aqueles com pré-mutações têm manifestações clínicas variáveis e muitas vezes menos graves. Seguem-se as características clínicas de doentes com SXF clássico (mutação completa).

Fenótipo clínico em meninos

• Aparência externa:
  • Alta estatura
  • Macrocefalia (cabeça grande) com aumento do volume cerebral
  • Características faciais proeminentes: rosto comprido, testa e queixo proeminentes
  • Orelhas grandes
  • Palato arqueado alto
  • Pé plano
  • Macroorquidismo (testículos aumentados, embora com função normal) que ocorre após o início da puberdade.
  • Articulações hiperextensíveis, particularmente polegares e dedos
  • Baixo tónus muscular na infância
  • Atraso do desenvolvimento motor
• Cognição/inteligência:
  • Atraso no desenvolvimento global
  • Deficiência intelectual: o QI agrava com o aumento da idade.
  • Dificuldades de aprendizagem, particularmente capacidades matemáticas/quantitativas e visuoespaciais
  • Atraso no desenvolvimento da linguagem
    • Mais dificuldade na expressão do que na receção da linguagem
    • Má articulação, discurso repetitivo
    • Aproximadamente 10% permanecem não-verbais
  • A degradação das funções executivas e da memória, quando comparado com os pares, piora ao longo do tempo
• Alterações comportamentais:
  • Sintomas semelhantes ao perturbação de défice de atenção e hiperatividade (PDAH)
    • Hiperatividade/impulsividade
    • Desatenção/curto período de atenção
  • Sintomas de ansiedade
    • Ansiedade social
    • Ataques de pânico
    • Atividades/obsessões semelhantes ao perturbação obsessivo-compulsivo
  • Perturbação do espectro do autismo
    • 18%–67% cumprem os critérios para perturbação do espectro do autismo.
    • Meninos com SXF e autismo têm maiores défices cognitivos e comportamentais do que aqueles com SFX isoladamente.
    • Caracterizada por:
      • Dificuldade nas interações sociais, compreensão de pistas sociais e formação de relacionamentos com colegas
      • Aversão ao olhar e contacto visual pobre
      • Padrões motores repetitivos (e.g., bater as mãos, balançar, andar na ponta dos pés)
      • Ecolalia/repetição de palavras e sons
      • Hipersensibilidade a estímulos ambientais
      • Comportamentos autolesivos (e.g., bater a cabeça, roer as unhas)

Fenótipo clínico em meninas

• Aproximadamente 50% com mutação completa têm um intelecto normal, as restantes apresentam-se com défice intelectual limítrofe a leve.
• Aproximadamente 50% têm características físicas e comportamentais semelhantes ao meninos, porém mais leves, como visto acima.

Condições associadas

• Visão: erros refrativos, estrabismo e ambliopia
• Neurológicas: As convulsões ocorrem em 10%–20% dos casos de SXF.
  • Tipos mais comuns: crises parciais simples ou complexas
  • Predominantemente na primeira infância, que resolvem espontaneamente
• Cardíacas: prolapso da válvula mitral, regurgitação mitral

Diagnóstico

Diagnóstico pré-natal

• Amniocentese
• Biópsia de vilosidades coriónicas

Diagnóstico pós-natal

• História clínica e exame objetivo
• Teste genético:
  • Contar as repetições CGG no cromossoma X: > 200 repetições em 1 alelo define o diagnóstico em meninas.
  • Recomendado em crianças com características físicas ou comportamentais típicas e nas quais os seguintes estão presentes:
    • Atraso do desenvolvimento
    • Habilidades intelectuais limítrofes ou défice intelectual
    • Diagnóstico de autismo sem etiologia específica
  • Recomendado em adultos que se apresentam com os seguintes:
    • Características físicas ou défice intelectual inespecífico
    • Mulheres com falência ovárica prematura (os ovários param de funcionar antes dos 40 anos)
    • Doentes com > 50 anos de idade com ataxia cerebelar progressiva e tremos de intenção

• Testes adicionais: ecocardiograma (eco) para avaliar a presença de prolapso da válvula mitral

Tratamento

Não há tratamento curativo para a SXF. O tratamento é adaptado aos sintomas presentes. A terapêutica de suporte inclui o seguinte:

Tratamento educacional

• Intervenção precoce
• Educação especial
• Terapia da fala e linguagem
• Formação profissional
• Evitar estimulantes, que desencadeiam hipersensibilidade e comportamentos específicos

Tratamento médico

• Estimulantes se TDAH, sob monitorização rigorosa
• Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) se ansiedade e alterações do humor
• Anticonvulsivantes para controlar convulsões e aliviar problemas de humor
• Antidepressivos e antipsicóticos para tratar comportamentos autolesivos e agressivos

Outras

• Correção do estrabismo
• Aconselhamento genético

Relevância Clínica

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais de SXF:

• Síndrome de Prader-Willi (SPW): condição genética que raramente é herdada. Causada por uma perda de genes funcionais no cromossoma 15. Os doentes têm características físicas, cognitivas e comportamentais semelhantes à SXF; no entanto, estes doentes apresentam hiperfagia (alimentação excessiva) e obesidade. Aproximadamente 10% dos meninos com SXF têm um fenótipo Prader-Willi, mas não possuem as alterações genéticas observadas na SPW. Os testes genéticos auxiliam no diagnóstico. O tratamento é de suporte.
• Síndrome de Klinefelter: condição genética que afeta meninos, caracterizada pela presença de 1 ou mais cromossomas X extra, mais frequentemente resultando num cariótipo 47, XXY. A síndrome de Klinefelter está associada a diminuição dos níveis de testosterona e é a causa mais comum de hipogonadismo congénito. As pessoas afetadas são tipicamente altas possuem testículos pequenos, diminuição dos pêlos no corpo, ginecomastia e infertilidade. O tratamento consiste em terapêutica de reposição de testosterona ao longo da vida.
• Síndrome de Sotos: também conhecida como gigantismo cerebral, é uma condição genética, raramente familiar, tipicamente causada por uma mutação genética esporádica. Os doentes têm características faciais semelhantes, bem como alterações cognitivas e comportamentais como na SXF. No entanto, estes apresentam crescimento extremo na primeira infância seguido de fusão epifisária prematura (encerramento da placa de crescimento) e idade óssea avançada. O diagnóstico é realizado através de testes genéticos. O tratamento é de suporte.
• Perturbação do espectro do autismo: distúrbio do neurodesenvolvimento com início na primeira infância, caracterizado por défices na comunicação e habilidades sociais, bem como comportamentos repetitivos e estereotipados. O intelecto é variável e pode até ser avançado. Não existe nenhuma associação com características físicas específicas. O diagnóstico é clínico baseado na história e nos comportamentos. Alguns exames podem ser realizados para avaliar condições subjacentes ou coexistentes. O diagnóstico precoce e as terapias de suporte são importantes para melhorar o prognóstico. Pode ocorrer com ou sem diagnóstico concomitante de SXF.
• PHDA: distúrbio de saúde mental caracterizado por hiperatividade/ impulsividade e desatenção, que afeta o funcionamento cognitivo, comportamental e social. O distúrbio não está associado a nenhuma característica física específica. O diagnóstico é clínico com extensas avaliações médicas, comportamentais, emocionais e educacionais multifacetadas. O tratamento envolve fármacos estimulantes, psicoterapia e intervenções comportamentais e educacionais. Pode ocorrer com ou sem diagnóstico concomitante de SXF.

Condições relacionadas

Listam-se as condições às quais se deve prestar atenção naqueles com pré-mutação da SXF.

• Insuficiência ovárica prematura: hipogonadismo hipogonadotrófico em mulheres antes dos 40 anos. Associada a irregularidades menstruais, sintomas de défice de estrogénio (e.g., ondas de calor, secura vaginal e osteoporose) e, possivelmente, dificuldade em engravidar. As análises laboratoriais dos níveis hormonais auxiliam no diagnóstico. Como a insuficiência ovárica prematura está associada à pré-mutação da SXF, o teste genético para a mesma é mandatório. O tratamento envolve a terapêutica de reposição hormonal e abordagem das questões reprodutivas e de saúde mental associadas.
• Síndrome de tremor/ataxia: distúrbio neurodegenerativo progressivo observado em indivíduos com mais de 50 anos de idade com a pré-mutação da SXF. Os homens são mais afetados do que as mulheres. As características clínicas incluem demência de início precoce ou declínio cognitivo, ataxia de início tardio (dificuldade nos movimentos, tais como caminhar), tremor postural, fraqueza proximal dos membros inferiores e neuropatia periférica. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento é de suporte, com fármacos e terapia. Não há cura para a síndrome.