Síndrome de Zellweger

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• Incidência: 1:50.000–100.000
• O distúrbio mais comum relacionado com a biossíntese de peroxissomas observado na infância.
• A maioria dos bebés nascidos com síndrome de Zellweger (SZW) não sobrevive além dos 6 meses.

Genéticos

• Hereditariedade: autossómica recessiva
• Causada por uma mutação em 1 dos 13 genes PEX, que codificam peroxinas → proteínas necessárias para a montagem normal dos peroxissomas:
  • Os peroxissomas são organelas ligadas à membrana presentes em todas as células, exceto eritrócitos maduros:
    • Contêm enzimas necessárias para múltiplas funções metabólicas catabólicas e anabólicas
    • Catalisam a beta-oxidação de ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFAs, pela sigla em inglês)
    • Catalisam a oxidação de ácidos fitânicos, pipecólicos, pristânicos e outros ácidos dicarboxílicos
    • Envolvidos na síntese de ácidos biliares e plasmalogénio
  • As mutações genéticas PEX resultam em perda da função peroxissomal → impedem o catabolismo de VLCFAs → ↑ acumulação de VLCFAs nas membranas das células neuronais → função anormal, atrofia e morte das células → migração e diferenciação neuronal prejudicada → desenvolvimento cerebral anormal → disfunção neurológica e lesão de extensão variável
• Mais frequentemente uma mutação no gene PEX1

Apresentação Clínica

As manifestações clínicas da SZW estão presentes ao nascimento.

Dismorfismo craniofacial

• Suturas cranianas separadas
• Fontanela anterior grande
• Testa alta
• Rosto achatado
• Ponte nasal baixa e larga
• Fissuras palpebrais inclinadas
• Dobras epicânticas (dobra da pele da pálpebra superior até o canto interno do olho)
• Língua saliente
• Lóbulos das orelha deformados
• Palato alto arqueado

Alterações neurológicas

• Hipotonia grave e fraqueza muscular
• Crises epiléticas
• Perda de audição
• Reflexos ausentes
• Atraso no desenvolvimento

Alterações oculares

• Défice auditivo
• Cataratas
• Retinopatia pigmentar
• Glaucoma

Alterações hepáticas

• Hepatomegalia
• Icterícia
• Cirrose
• Coagulopatia
• Disgenesia biliar (afeta o movimento normal da bile)

Alterações renais

• Doença renal glomeruloquística
• Disfunção renal

Condições associadas

• Condrodisplasia punctata presente em 50%–70% dos casos:
  • Engloba um grupo de alterações esqueléticas caracterizadas por depósitos calcificados na cartilagem (pontilhado calcificado), particularmente na rótula e nos ossos longos
  • Associada a membros encurtados, contraturas articulares e alterações da coluna vertebral
• Dificuldades de alimentação devido à hipotonia profunda

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• História clínica e exame objetivo
• Análises laboratoriais:
  • Sangue:
    • ↑ Concentração de VLCFA no plasma
    • ↑ Intermediários de ácidos biliares di- e trihidroxicolestanóico (DHCA, THCA)
    • ↑ Concentrações de ácido fitânico, pristânico e pipecólico
  • Eritrócitos: ↓ concentração de plasmalogénio
  • Urina:
    • ↑ Ácidos biliares
    • ↑ Concentração de ácido pipecólico
• Imagiologia:
  • Ressonância magnética do cérebro (RM): pode mostrar várias alterações, incluindo displasia neocortical, alterações da mielinização, alteração dos padrões corticais, diminuição do volume da substância branca, dilatação ventricular bilateral e quistos germinolíticos
  • Ultrassonografia abdominal: mostra hepatomegalia e/ou quistos renais
• Testes de processos relacionados com os peroxissomas, em fibroblastos de pele cultivados, ajudam a confirmar o diagnóstico.
• Teste genético: identifica o defeito molecular específico para confirmar o diagnóstico
• O diagnóstico in utero, por obtenção de amostra de vilosidades coriónicas, pode ser realizado se existir suspeita do distúrbio ou história familiar.

Tratamento

Não há cura nem tratamento eficaz para a SZW. O tratamento é de suporte, na melhor das hipóteses.

• Problemas de alimentação podem ser tratados com uma sonda nasogástrica.
• Deve ser oferecido à família aconselhamento terapêutico e genético.

Prognóstico

A morte geralmente ocorre dentro de 1 ano após o nascimento (geralmente < 6 meses), geralmente devido a insuficiência respiratória.

Relevância Clínica

Doenças relacionadas

A síndrome de Zellweger faz parte de um continuum clínico de distúrbios da biogénese do peroxissoma conhecidos como distúrbios do espectro de Zellweger (DZS). Todas as condições a seguir têm, também, hereditariedade autossómica recessiva e são diagnosticadas e abordadas de forma semelhante à ZWS:

• Adrenoleucodistrofia neonatal (NALD, pela sigla em inglês): considerada uma forma menos grave de DZS que a SZW. O dismorfismo craniofacial está presente, mas menos grave, sendo a hipoplasia do terço médio da face geralmente o achado mais pronunciado. Indivíduos com NALD também apresentam disfunção hepática e podem apresentar insuficiência adrenal, mas a doença renal quística e a condroplasia punctata estão ausentes. A disfunção neurológica na leucodistrofia progressiva (degeneração da substância branca cerebral) começa nos primeiros anos de vida. A maioria das crianças não sobrevive após os 5 anos de idade.
• Doença de Refsum Infantil (IRD, pela sigla em inglês): a apresentação clínica é menos grave que a SZW e a NALD. As características dismórficas faciais são leves ou podem estar ausentes. Cursa com disfunção hepática e características neurológicas como hipotonia e défices visuais e auditivos. Observa-se um atraso grave no desenvolvimento nos primeiros 6 meses de vida. Ocorrem, também, sintomas gastrointestinais. A deterioração neurológica é mais lenta e as crianças com IDR podem sobreviver até à adolescência.
• Síndrome de Heimler: distúrbio da biogénese peroxissomal extremamente raro, que é considerado a forma mais branda de DZS. A síndrome de Heimler é caracterizada por perda auditiva neurossensorial adquirida, distrofia retiniana ou pigmentosa, alterações ungueais e hipoplasia permanente do esmalte dentário. O restante do desenvolvimento e da cognição parecem normais. A esperança média de vida não é afetada.

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da SZW é vasto. Características clínicas, testes bioquímicos, imagens e, finalmente, testes genéticos ajudam a diferenciar e fornecer um diagnóstico. Os seguintes são distúrbios que devem ser considerados em qualquer recém-nascido que apresente hipotonia profunda:

• Alterações cromossómicas:
  • Síndrome de Down (trissomia 21)
  • Síndrome de Prader-Willi
• Distúrbios peroxissomais de enzima única:
  • Défice de Acil-CoA oxidase (também conhecida como pseudo-NALD)
  • Défice de proteína D-bifuncional
• Outros distúrbios metabólicos:
  • Défice de maltase ácida (DMRI, pela sigla em inglês)
  • Défice de carnitina
  • Défice de citocromo C oxidase
• Distúrbios neuromusculares:
  • Atrofia muscular espinhal
  • Distrofias musculares congénitas
  • Miopatias congénitas
• Infeções:
  • Citomegalovírus (CMV)
  • Vírus da rubéola
  • Toxoplasmose
  • Vírus Herpes simplex (HSV, pela sigla em inglês)