Síndrome de Wiskott-Aldrich

Etiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

• 1 em 100.000 nados vivos nos Estados Unidos
• 1–10 em 1.000.000 homens em todo o mundo
• Ocorre quase exclusivamente em rapazes devido ao seu padrão de hereditariedade recessivo ligado ao X

Etiologia

• Mutações no gene WAS no braço curto do cromossoma X (Xp11.22-23)
• O gene WAS codifica a proteína WASp (proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich) que é expressa principalmente em células hematopoiéticas e é responsável pelos defeitos nos sinais de ativação dependentes do citoesqueleto em linfócitos, alterações na apresentação de antigénios e na migração de leucócitos.
• A trombocitopenia ligada ao X e a neutropenia ligada ao X também estão associadas a mutações WAS.
• Defeitos nas moléculas CD43 também estão associados à WAS.
• Foram identificadas mais de 300 mutações no gene da SWA, incluindo mutações missense, mutações nonsense, mutações no local de splice e pequenas deleções.
  • WAS clássica: causada por mutações que levam a uma expressão ausente ou não funcional de WASp
  • Trombocitopenia ligada ao X (XLT): causada por mutações que levam a uma expressão reduzida e parcialmente funcional de WASp
  • Neutropenia ligada ao X (XLN): causada por mutações de ganho de função no domínio de ligação da guanosina trifosfatase (GTPase)
  • As mutações Hotspot (T45M, R86C e R211X) estão associadas a fenótipos distintos.
  • Os defeitos nas moléculas CD43 também estão associados à SWA.

Fisiopatologia

• A mutação no gene WAS leva ao surgimento de microtrombócitos (plaquetas defeituosas pequenas) que são removidas pelo baço e/ou fígado, resultando na redução dos níveis da contagem plaquetária → diátese hemorrágica
• Defeitos na apresentação de antigénios e na sinalização leucocitária → maior suscetibilidade a infeções por agentes patogénicos oportunistas, mais frequentemente no trato respiratório, trato gastrointestinal (GI) e na pele

Apresentação Clínica

• Tríade clássica (presente desde o nascimento em 30% dos casos):
  • Eczema (80% dos casos)
  • Diátese hemorrágica (resulta da baixa contagem plaquetária)
    • Petéquias
    • Hematomas
    • Púrpura
    • Hemorragia nasal espontânea
    • Diarreia sanguinolenta
  • Infeções oportunistas recorrentes (geralmente por organismos encapsulados):
    • Streptococcus pneumonia (mais frequentemente como otite média)
    • Neisseria meningitidis
    • Haemophilus influenzae
    • Ainda, infeções por candida do trato respiratório, trato GI ou pele
• Aumento do risco de manifestações autoimunes (40-70% dos casos, devido à contagem elevada de eosinófilos), incluindo:
  • Anemia hemolítica autoimune
  • Neutropenia
  • Vasculite
  • Doença inflamatória intestinal
  • Doença renal
  • Artrite reumatoide
• Maior risco de neoplasias hematológicas (10-20% dos casos), mais frequentemente o linfoma de células B

Diagnóstico

• Verificar os níveis de imunoglobulina:
  • Níveis normais ou baixos de IgG e IgM (baixa especificidade, pois a IgG também pode estar elevada)
  • Aumento dos níveis de IgE e IgA
• Avaliar o hemograma:
  • Baixa contagem plaquetária de 20.000/mm³ –50.000/mm³
  • Tamanho plaquetário pequeno (microtrombocitopenia)
• O teste genético para a mutação WAS confirma o diagnóstico
• Testes opcionais adicionais:
  • Serologia: diminuição da contagem de células T e B
  • O teste imunológico da pele pode revelar hipossensibilidade ou sensibilidade tardia.
  • São observados níveis diminuídos de WASp

Tratamento

• O transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) é a única cura possível.
• Medidas gerais:
  • Devem ser usados capacetes de proteção para prevenir hemorragia cerebral em crianças.
  • Os doentes podem beneficiar de transfusões se trombocitopenia grave.
  • A suplementação de ferro é recomendada se anemia devido à perda crónica de sangue.
  • São recomendados esteroides tópicos ou sistémicos se eczema grave, mas devem ser usados com cautela devido aos efeitos imunossupressores.
  • Antibióticos profiláticos para prevenir infeções
  • Terapêutica de reposição de imunoglobulina, com preferência pela via IV em relação à injeção subcutânea, devido ao maior risco de hemorragia
  • O ácido acetilsalicílico (AAS) e os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) estão contraindicados devido aos seus efeitos sobre a função plaquetária.
• Prognóstico:
  • O TCEH leva a uma taxa de sobrevivência de 90%.
  • Sem TCEH, a expectativa média de vida é de 15-20 anos.

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da síndrome de Wiskott-Aldrich:

• Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI): condição que se desenvolve secundariamente à destruição imunomediada de plaquetas, resultando em trombocitopenia (contagem de plaquetas< 150 X 10⁹/L). A condição pode ser primária, com uma diminuição isolada da contagem de plaquetas. As causas secundárias são induzidas por fármacos ou por infeções como o VIH ou a hepatite C. A púrpura trombocitopénica idiopática é geralmente um diagnóstico de exclusão.
• Aloimunização de plaquetas em recém-nascidos: condição caracterizada por uma baixa contagem de plaquetas que ocorre em lactentes, devido a anticorpos maternos criados contra aloantigénios das plaquetas fetais.
• Imunodeficiência combinada grave (SCID, pela sigla em inglês): a forma mais grave de imunodeficiência primária. A SCID é um distúrbio genético que envolve uma resposta defeituosa de anticorpos devido ao envolvimento direto de linfócitos B ou à ativação inadequada de linfócitos B devido a células T auxiliares não funcionais. Apresenta-se como infeções oportunistas graves e recorrentes e é diagnosticada por reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa e citometria de fluxo.
• Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): condição com risco de vida devido a um défice congénito ou adquirido de ADAMTS-13, uma metaloproteinase que cliva multímeros do Fator de von Willebrand (FvW). Estes grandes multímeros agregam de forma excessiva as plaquetas, o que leva a trombose e aumento do uso das mesmas, resultando em trombocitopenia.