Síndrome de Williams

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

A incidência da síndrome de Williams (SW) é de 1 em 7.500–20.000 nados vivos.

Genética

• O padrão de hereditariedade é autossómico dominante.
• A maioria dos casos resulta de mutações de novo sem história familiar da doença.
• Resultada de uma microdeleção na pequena região de q11.23 no cromossoma 7
• A região deletada inclui aproximadamente 25 genes:
  • A perda do gene da elastina, ELN, causa alterações cardiovasculares e do tecido conjuntivo.
  • A perda do gene GTF2IRD1 pode contribuir para as características faciais distintivas, frequentemente associadas à SW.
  • A perda dos genes CLIP2, LIMK1, GTF2I e GTF2IRD1 pode contribuir para as alterações comportamentais, as dificuldades cognitivas e as dificuldades de aprendizagem (especialmente das habilidades visuoespaciais).

Apresentação Clínica

Aparência externa

• Características faciais distintivas descritas como “fácies de elfo” (semelhante a um elfo):
  • Testa larga
  • Nariz curto com ponte nasal achatada
  • Filtro longo
  • Boca larga com lábios carnudos
  • Bochechas cheias
  • Alargamento medial das sobrancelhas (cabelos distribuídos mais medialmente de forma anormal)
• Estrabismo (olhos cruzados)
• Baixa estatura
• Alterações dentárias, como hipodontia (falta de 1 ou mais dentes), diastema (um espaço entre os dentes) e má oclusão (desalinhamento dos dentes)
• Rouquidão
• Baixo tónus muscular
• Alteração do crescimento estaturoponderal (sem crescimento e ganho de peso adequado) observada nos primeiros anos

Características cognitivas

• Atrasos no desenvolvimento
• Défice intelectual (leve a moderado)
• Dificuldades na escrita, matemática e capacidade de visualização espacial (e.g., resolver quebra-cabeças e desenhar)
• Grande capacidade de linguagem e memorização mecânica

Características comportamentais

• Personalidade do tipo “cocktail”: sociável, extrovertido e interessado
• Faladores excessivos
• Distúrbio de défice de atenção (DDA)
• Ansiedade não social e fobias
• Afinidade pela música

Características cardiovasculares

A cardiopatia congénita está presente em 80%–90% dos casos de SW e é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade. O risco de morte súbita cardíaca é 25-100 vezes maior nestes doentes.

• Estenose aórtica supravalvar (SVAS, pela sigla em inglês):
  • Anomalia cardíaca mais comum na SW, presente em 35%–65% dos casos
  • A estenose da aorta ocorre logo acima da válvula aórtica.
  • Tipo menos comum de estenose aórtica
  • Ocorre devido à perda do gene ELN
  • Aproximadamente 25% das crianças com SVAS têm SW.
  • Sem tratamento, o SVAS pode causar insuficiência cardíaca.
• Estenose de ramo ou da artéria pulmonar periférica: geralmente leve e/ou com melhoria espontânea
• Estenose pulmonar supravalvular: melhora e/ou resolve espontaneamente
• Estenose de outras estruturas vasculares:
  • Aorta torácica ou abdominal
  • Artérias renais
  • Artérias intracranianas
  • Vasos noutros locais, como pescoço e membros
• Defeitos cardíacos estruturais adicionais:
  • Defeitos do septo
  • Prolapso + regurgitação da válvula mitral
  • Válvula aórtica bicúspide
  • Estenose aórtica valvular ou insuficiência aórtica
• Síndrome congénita do QTc longo (SQTL): observada em aproximadamente 15% dos casos
• Hipertensão: desenvolve-se na infância em quase 50% das pessoas com SW

Características endócrinas

• Hipercalcemia neonatal transitória:
  • Tipicamente com ↑Ca ⁺ sérico leve a moderado
  • A hipercalcemia sintomática, se presente, geralmente ocorre nos 1ºs 2 anos de vida:
    • Clinicamente apresenta-se com irritabilidade, vómitos, cãibras musculares, obstipação
    • A maioria resolve espontaneamente durante a infância
• Hipotiroidismo ou hipotiroidismo subclínico:
  • 5%–10% com hipotiroidismo evidente
  • Aproximadamente 33% com hipotiroidismo subclínico
• O início precoce da puberdade pode ser encontrado em até 20% das meninas com SW.
• ↑ Prevalência da diabetes tipo 2 em adultos com SW

Características renais e do trato urinário

• As alterações congénitas renais e do trato urinário são observadas em até 30% dos casos:
  • Rim ectópico ou em ferradura
  • Aplasia ou hipoplasia renal (rim ausente ou menor que o normal)
  • Divertículos da bexiga (exteriorização do revestimento da bexiga através de zonas enfraquecidas da parede da mesma)
• ↑ Prevalência de disfunção miccional, como ↑ frequência urinária e enurese noturna (urinar na cama)
• ↑ Risco e frequência de infeções do trato urinário (ITUs)
• Também pode ocorrer ↑ cálcio urinário e nefrocalcinose (depósitos de Ca⁺ nos rins)
• A função renal está tipicamente mantida, exceto em casos raros.

Características gastrointestinais

• Obstipação
• Dificuldades na alimentação
• Hérnias umbilicais e inguinais
• Divertículos

Características otológicas/auditivas

• Perda auditiva neurossensorial leve a moderada
• Hiperacusia (sensibilidade intensa aos sons)
• Otite média recorrente

Características oculares

• Hiperopia (hipermetropia)
• Obstrução do ducto nasolacrimal

Características musculoesqueléticas

• Laxidão/hipermobilidade articular na infância
• Limitações e contraturas articulares na idade adulta
• Curvatura anormal da coluna (e.g., cifose)
• Ataxia de marcha (dificuldade em andar)

Diagnóstico

• História clínica e exame objetivo
• O teste genético confirma o diagnóstico.
• Estudo analítico:
  • Níveis séricos e urinários de cálcio: verificados ao nascimento (↑) e com seguimento apertado durante os primeiros meses de vida
  • Testes de função tirodeia:
    • ↑ Hormona estimulante da tiroide (TSH), ↓ triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) no hipotiroidismo
    • ↑ Hormona estimulante da tiroide (TSH) com níveis normais de T3 e T4 no hipotiroidismo subclínico
  • Análise da função renal
  • Análise da urina
• Testes de rastreio adicionais, assim que o diagnóstico for confirmado:
  • Avaliação cardiológica pediátrica com eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma (ECO) para avaliar alterações cardíacas
  • Ultrassonografias renais e vesicais para avaliar alterações
  • Ultrassonografia da tiroide para avaliar possível hipoplasia
  • Avaliação nutricional/alimentar
  • Avaliação oftalmológica
  • Exame auditivo
  • Avaliação/rastreio neuropsicológico, do desenvolvimento, educacional e comportamental

Tratamento

O tratamento é baseado nas manifestações clínicas presentes e visa melhorar a qualidade de vida e tratar as condições associadas.

Cardiovascular

• Aproximadamente 20% requerem intervenção cirúrgica ou intervenções por cateterismo nos primeiros anos de vida.
• Acompanhamento anual em cardiologia
• Avaliação pré-operatória por cardiologista pediátrico e anestesiologia antes de qualquer procedimento que necessita de sedação ou anestesia, devido a ↑ risco de morte súbita cardíaca
• Verificação de rotina da pressão arterial em todas as extremidades:
  • Hipertensão tratada com bloqueadores dos canais de cálcio ou betabloqueadores
  • Ultrassonografia renal com estudos de fluxo Doppler para avaliar a presença de estenose da artéria renal como causa de hipertensão

Endócrino

• Hipercalcemia:
  • Monitorização mensal com exames laboratoriais até à resolução.
  • Evitar a suplementação de vitamina D.
• Hipotiroidismo: tratado com levotiroxina
• Teste oral de tolerância à glicose a partir dos 20 anos de idade
• Puberdade precoce em meninas: tratada com um agonista da hormona liberadora de gonadotrofina

Nutricional e Gastrointestinal

• Monitorização regular da ingestão calórica e de dificuldades na alimentação
• A sonda nasogástrica pode ser necessária.
• Avaliação de rotina da obstipação e tratamento agressivo, se necessário, para evitar diverticulose, hemorroides e prolapso retal

Otológico

• Aparelhos auditivos
• Tubos de timpanostomia se otite média recorrente

Oculares

• Correção do estrabismo
• Lentes corretivas se hipermetropia

Outras

• Fisioterapia
• Terapia da fala e linguagem
• Terapia comportamental
• Intervenções educativas
• Aconselhamento genético

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Smith-Magenis: condição genética, não herdada, causada pela deleção de uma região de genes no cromossoma 17. Os doentes também apresentam baixa estatura, alterações cardíacas, hiperacusia e defice intelectual. Doentes com síndrome de Smith-Magenis também apresentam padrões de comportamento autolesivo. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento é adaptado às manifestações clínicas presentes.
• Síndrome de Noonan: condição genética autossómica dominante causada por várias potenciais mutações genéticas. Podem ser afetados tanto homens como mulheres. A apresentação clínica inclui baixa estatura, atraso no desenvolvimento e defeitos cardíacos congénitos. Os doentes com síndrome de Noonan também apresentam hematomas e hemorragias anormais. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento é adaptado aos sintomas presentes.