Síndrome de Rett

Genética

• A síndrome de Rett é uma doença genética rara, que é herdada de forma dominante ligada ao X.
• Segunda causa mais comum de défice intelectual grave depois da síndrome de Down (trissomia 21)
• As mutações genéticas que causam a doença ocorrem esporadicamente (99% são de novo)
  • 90%–95% dos casos são causados por mutações do gene MECP2 (proteína metil-CpG 2 de ligação).
  • A mutação afeta a produção de proteínas críticas para o desenvolvimento do cérebro
  • A cópia mutada é frequentemente associada ao alelo paterno, pois ocorre durante a espermatogénese (apenas as mulheres herdam o cromossoma X paterno, porque o cromossoma Y paterno determina o sexo masculino do feto).
• As mulheres são quase exclusivamente afetadas.
  • Acredita-se que a maioria dos homens com esta mutação morra in útero ou durante a primeira infância.
  • A incidência é de 1 em 10.000 meninas aos 12 anos nos Estados Unidos.
• Alguns homens podem ter uma mutação diferente, resultando numa forma menos destrutiva da síndrome de Rett.
  • A expectativa de vida é maior.
  • Associa-se a um menor risco de problemas intelectuais e do desenvolvimento

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Apresentação clínica

• Indivíduos com síndrome de Rett geralmente têm um desenvolvimento normal até 7 a 24 meses de idade.
• A estagnação do desenvolvimento ocorre entre 6 e 18 meses de idade.
• Por volta dos 1-4 anos de idade, os indivíduos perdem habilidades previamente adquiridas (regressão).

Diagnóstico

• O diagnóstico é baseado na apresentação clínica, numa história detalhada do doente e na avaliação clínica completa.
• Podem ser usados testes genéticos para mutações genéticas MECP2 para confirmar e/ou descartar síndromes semelhantes.

Características clínicas/sinais na síndrome de Rett

Cérebro: 

• Alterações nos neurometabolitos
• Alteração do metabolismo dos carboidratos no LCR
• Aumento do piruvato e do lactato no LCR
• Aumento dos lípidos 
• Redução da renovação dos fosfolípidos de colina 
• Alterações oxidativas 

Fígado:

• Inflamação da vesícula biliar
• Aumento dos triglicerídeos (fígado gordo)

Tecido adiposo:

• Teste de tolerância à glucose anormal
• Resistência à insulina

Sérum:

• Aumnto do colesterol, dos triglicerídeos e das LDLs
• Aumento da leptina, do piruvato e do lactato
• Diminuição da grelina
• Aumento da amónia

Mitocôndrias:

• Estrutura mitocondrial anormal 
• Alteração da função da cadeia transportadora de eletrões
• Aumento do stress oxidativo

Estádios

Estádio I: Paragem do desenvolvimento (6 – 18 meses de idade)

• Os sinais e sintomas são subtis.
• Dura alguns meses até um ano
• Podem apresentar-se com menos contacto visual e placidez
• A conquista dos marcos do desenvolvimento torna-se lenta e cada vez mais atrasada.

Estádio II: Deterioração ou regressão rápida (1-4 anos de idade)

• As crianças perdem a capacidade de realizar habilidades previamente adquiridas.
• A perda pode ser mais rápida ou mais gradual.
• Crescimento reduzido da cabeça
• Movimentos anormais da mão (“torcer”)
• Hiperventilação
• Gritar ou chorar sem motivo aparente
• Problemas com o movimento e a coordenação
• Perda de interação social e de capacidades de comunicação

Estádio III: Plateau ou pseudo-estacionário (2-10 anos)

• Pode ser observada uma regressão mínima nos sintomas com alguma melhoria das habilidades.
• As convulsões podem começar nesta fase.

Estádio IV: Deterioração motora tardia (> 10 anos)

• Marcado pela redução da mobilidade
• Fraqueza muscular
• Contraturas articulares
• Escoliose

Complicações

• Os problemas de sono causam fadiga e inquietação significativas.
• As dificuldades de alimentação levam à desnutrição.
• Problemas intestinais e da bexiga
  • Obstipação
  • Doença do refluxo gastroesofágico (DRGE)
  • Incontinência intestinal ou urinária
  • Doenças da vesícula biliar
• A dor pode acompanhar outros problemas, como problemas gastrointestinais ou fraturas ósseas.
• Problemas musculares, ósseos e articulares
• A ansiedade e o comportamento problemático podem prejudicar o funcionamento social
• Necessidade de cuidados ao longo da vida e assistência nas atividades da vida diária
• Tempo de vida reduzido (a sobrevida média é de aproximadamente 45 anos de idade)

Tratamento

• Trofinetide:
  • 1ª terapêutica modificadora de prognóstico
  • Mecanismo não é totalmente compreendido
  • Os estudos demonstram uma melhoria a curto prazo; a melhoria a longo prazo ainda não foi comprovada.
• Monitorização rigorosa de:
  • Altura
  • Peso
• Rastreio e otimização nutricional
• Rastreio e tratamento de complicações (e.g., DRGE, densidade óssea, convulsões)
• Terapias:
  • Fisioterapia
  • Ocupacional
  • Terapia da fala

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da síndrome de Rett:

• Síndrome de Angelman: doença autossómica do neurodesenvolvimento, resultante de imprinting genómico epigenético específico do sexo e dissomia uniparental do cromossoma 15 paterno, com perda funcional simultânea da parte materna. Caracterizada por riso inadequado, comportamento aparentemente feliz, curtos períodos de atenção, ausência de discurso adequado, uso de habilidades de comunicação não verbal, ataxia, tremores finos, movimentos bruscos e atraso grave no desenvolvimento.
• Síndrome de Prader-Willi: doença autossómica rara do neurodesenvolvimento, resultante de imprinting genómico e dissomia uniparental do cromossoma 15 materno, com perda funcional simultânea da parte parental. Caracterizada por hipotonia, letargia, dificuldades alimentares, dificuldades respiratórias e hipogonadismo ao nascimento; com escoliose, estrabismo, atraso na fala, atrasos intelectuais e problemas comportamentais durante a infância.
• Síndrome de Landau-Kleffner: raro distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado pela perda da compreensão da linguagem, afasia e convulsões, com alterações graves no eletroencefalograma (EEG) durante o sono e convulsões.
• Transtorno do espectro autista: distúrbio do neurodesenvolvimento com início na primeira infância, marcado por habilidades sociais precárias, interação social e comunicação restritas e comportamentos repetitivos e estereotipados. Por se tratar de um espectro, alguns doentes apresentam comprometimento da linguagem e dos níveis intelectuais, enquanto outros podem apresentar níveis normais ou até avançados.
• Paralisia cerebral: síndrome de défice motor causada por uma lesão não progressiva do sistema nervoso central. Classificada de acordo com o tónus muscular, distribuição e tempo presumido de lesão. Também podem apresentar distúrbios sensitivos, cognitivos, da comunicação e comportamentais; epilepsia; e comprometimento musculoesquelético.
• Distúrbio de deficiência de CDKL5 (quinase-like 5 dependente de ciclidina): distúrbio genético raro que é herdado segundo um padrão ligado ao X e caracterizado por convulsões de início precoce e comprometimento grave do desenvolvimento neurológico. Também pode apresentar escoliose, défice visual, problemas sensitivos e várias dificuldades gastrointestinais.
• Distúrbios relacionados com o FOXG1 ou síndrome FOXG1: grupo de distúrbios causados por uma mutação do gene FOXG1. Os indivíduos afetados desenvolvem-se normalmente no período perinatal. Posteriormente é seguido por microcefalia progressiva, convulsões, atrasos no desenvolvimento e défice intelectual grave. Também podem apresentar obstipação, refluxo gastroesofágico, escoliose, deformidades nos pés e movimentos estereotipados das mãos.