Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman

Descrição Geral

Definições

Osíndrome de Prader-Willi (SPW) é uma doença associada à perda do cromossoma paterno da região 15q11-13 sendo caracterizado por défice intelectual, baixa estatura, subdesenvolvimento dos órgãos sexuais e obesidade.

O síndrome de Angelman (SA) é uma doença associada à perda do cromossoma materno na região 15q11-13, sendo caracterizado por um grave atraso no desenvolvimento neurológico.

Epidemiologia

• SPW:
  • A prevalência é de cerca de 1 em 15.000 a 1 em 30.000 nados-vivos nos Estados Unidos, e afeta entre 350.000 e 400.000 indivíduos em todo o mundo.
  • Ambos os sexos são afetados de igual modo.
• SA:
  • A prevalência de SA é de cerca de 1 em 10.000 a 1 em 20.000 nados-vivos.
  • Sem predominância de género ou racial
• A grande maioria dos casos é esporádica e não familiar.

Etiologia

• Síndrome de Prader-Willi: perda da cópia paterna da região do cromossoma 15q11-13
• Síndrome de Angelman: perda da cópia materna da região do cromossoma 15q11-13

Fisiopatologia

Tanto o SPW como o SA estão associados à impressão genómica, definida como a expressão diferencial de certos genes baseados na sua transmissão de um progenitor específico.

Síndrome de Angelman

• SA é causado pela ausência de uma cópia materna do gene UBE3A:
  • O gene UBE3A codifica a ubiquitina-ligase 3A associada à proteína E6.
  • Apenas a cópia materna do UBE3A é funcional em certas áreas do cérebro; a cópia paterna é silenciosa.
• A maioria dos casos (> 70%) é causada pela ausência do segmento homólogo materno (microdeleção).
• Uma menor percentagem de casos é causada por disomia uniparental (duplicação do segmento 15q paterno), translocações, ou mutações.

Síndrome de Prader-Willi

• SPW é causado por:
  • Ausência do segmento homólogo paterno (microdeleção) em 70% dos casos
  • Duplicação do segmento do cromossoma 15q materno (disomia uniparental) em 25% dos casos
  • O resto (5%) é causado por translocações ou mutações.
• O resultado é a ausência de cópias funcionantes de cerca de 7 genes, uma vez que partes dos cromossomas maternos estão inativos por defeito; requerem a contraparte paterna para funcionar.

Apresentação Clínica

Síndrome de Prader-Willi

• Ao nascimento:
  • Hipotonia e letargia
  • Dificuldade na alimentação e respiração
  • Criptorquidia em homens
• Na infância:
  • Hiperfagia, apetite insaciável, aumento de peso e obesidade devido aos altos níveis de grelina
  • Mãos e pés pequenos
  • Estrabismo
  • Atraso na fala
  • Défices intelectuais ligeiros e problemas comportamentais
• Na idade adulta:
  • Capacidade intelectual “borderline”
  • Baixa estatura
  • Hipogonadismo
  • Características faciais:
    • Olhos em forma de amêndoa
    • Testa estreita
    • Boca triangular

Síndrome de Angelman

• Ao nascimento:
  • Microcefalia
  • Problemas de alimentação
• Na infância e a idade adulta:
  • Atraso de desenvolvimento severo
  • Comportamento: riso inapropriado, comportamento aparentemente feliz, défice de atenção (síndrome do boneco feliz – “happy puppet syndrome”)
  • Fala inapropriada, uso de componentes de comunicação não verbal
  • Distúrbios de movimento como ataxia, tremores finos, movimentos bruscos.
  • Mandíbula proeminente, cabeça plana
  • Estrabismo
  • Convulsões (início aos 3 anos) e traçados de EEG anormais
  • Perturbação do sono

Diagnóstico

Síndrome de Prader-Willi

• Testes genéticos:
  • Teste de metilação de ADN: deteta o “imprinting” específico dos pais na região específica do cromossoma 15
  • Estabelece o diagnóstico em > 99% dos doentes
• Critérios clínicos para a realização de testes genéticos:
  • Do nascimento aos 2 anos:
    • Hipotonia com sucção fraca e pouco incremento de peso
    • Criptorquidismo em rapazes
  • Dos 2-6 anos:
    • Hipotonia com historial de má sucção
    • Atraso no desenvolvimento global
    • Baixa estatura e/ou falha de crescimento associada a ganho de peso acelerado
  • Dos 6-12 anos:
    • Histórico de hipotonia com má sucção (a hipotonia muitas vezes persiste)
    • Atraso no desenvolvimento global
    • Alimentação excessiva (hiperfagia — obsessão por alimentos), com obesidade se a ingestão de alimentos não for controlada
  • Dos 13 anos até à idade adulta:
    • Défice cognitivo (geralmente défice intelectual leve)
    • Alimentação em excesso (hiperfagia), com obesidade central se não controlada
    • Hipogonadismo (por exemplo, atraso na puberdade)
    • Problemas típicos de comportamento (incluindo birras temperamentais e características obsessivo-compulsivas)

Síndrome de Angelman

• Testes genéticos:
  • Teste de metilação do ADN é o 1.º teste.
  • Este teste é seguido por uma técnica de hibridização genómica para detetar deleções específicas (classe 1 — mais severa; ou classe 2)
  • Se negativo, realizar estudos de disomia uniparental
• Critérios de diagnóstico clínico:
  • História de atraso no desenvolvimento neurológico, cognitivo e da fala
  • Antecedentes de convulsões
  • Humor geral feliz, risos inapropriados
  • Facies característica
  • Movimentos estranhos dos membros, tais como o balançar das mãos
  • Tremores finos, disposições das articulações irregulares, marcha aparentemente espástica de base larga

Tratamento

Tratamento do síndrome de Prader-Willi

• Alteração da dieta para a obesidade
• Terapêutica comportamental, possíveis inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRI) para comportamentos obsessivo-compulsivos
• Terapia da falta
• Fisioterapia
• A hormona de crescimento humano pode melhorar a resistência e a massa muscular, mas está associada à hipertrofia das amígdalas, que pode causar o morte precoce.
• Prognóstico:
  • Normalmente atingem a idade adulta.
  • Capazes de funcionar em grupo e de fazer trabalho vocacional
  • Alguns doentes podem frequentar faculdades comunitárias.

Tratamento do síndrome de Angelman

• EEG, análise e tratamento das convulsões com drogas anticonvulsivantes
• Resolver problemas de alimentação.
• Fisioterapia para ajudar com ataxia
• Terapia da fala e ocupacional
• Clonidina e melatonina para ajudar com perturbações do sono
• Prognóstico:
  • Pode ter um tempo de vida normal com intervenções apropriadas
  • Défice intelectual grave

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome do X Frágil: uma anormalidade genética no cromossoma X que leva a incapacidade intelectual e distúrbios comportamentais. O diagnóstico é feito através de análise de ADN molecular. O tratamento é de suporte.
• Craniofaringioma: tumor cerebral de crescimento lento e não cancerígeno que se desenvolve perto da hipófise e do hipotálamo. O tumor afeta mais comummente crianças entre 5 e 10 anos; no entanto, por vezes, os adultos podem ser afetados.
• Síndrome de Cohen: uma doença congénita que se manifesta com obesidade, hipotonia, défices intelectuais, características faciais distintas com dentes centrais superiores proeminentes, anomalias das mãos e pés.
• Osteodistrofia hereditária de Albright: uma doença rara com uma ampla gama de sinais e sintomas, incluindo baixa estatura, obesidade, face redonda, ossificação subcutânea e braquidactilia. Quando o distúrbio é herdado da mãe, é encontrada resistência à hormona paratiróide. Quando herdada do pai, esta resistência não é vista.
• Atrofia muscular espinhal: é um distúrbio neuromuscular com etiologia genética que causa alterações degenerativas na medula espinhal e tronco cerebral, resultando em fraqueza muscular progressiva e perda de movimento devido à atrofia muscular. A idade de início, a gravidade dos sintomas e a apresentação clínica variam de acordo com o tipo. Pode afetar os músculos dos braços e pernas, resultando em dificuldade para caminhar, bem como dificuldade para respirar e engolir.
• Síndrome de Alström: uma doença genética rara que afeta muitos sistemas corporais, incluindo anomalias de visão e audição, obesidade infantil e cardiomiopatia. A síndrome de Alström é causada por mutações no gene ALMS1 e é de transmissão autossómica recessiva.