Síndrome de Klinefelter

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• Incidência: aproximadamente 1 em cada 600 nascimentos masculinos
• Apenas diagnosticado em aproximadamente 25% dos homens adultos com a doença

Genética

• Cariótipo: 2 ou mais cromossomas X com pelo menos 1 cromossoma X predominantemente inativo (corpo de Barr) presente
  • 47,XXY: mais comum, cariótipo em cerca de 80% dos casos
  • 48,XXXY: menos comum
  • 48,XXYY: menos comum (cromossoma Y adicional)
• Etiologia:
  • Mais comummente devido à não disjunção meiótica dos cromossomas sexuais nas células germinativas dos pais
    • Na meiose I: os cromossomas homólogos emparelhados não se separam.
    • Em Meiose II: cromatídeos irmãos emparelhados não se separam.
  • Também pode ocorrer devido à não disjunção mitótica no zigoto em desenvolvimento
  • A origem da não disjunção pode ser materna ou paterna.
• Fator de risco: idade materna avançada

Apresentação Clínica

Fenótipo clínico

• Aparência:
  • Fenótipo masculino
  • Alto com extremidades desproporcionalmente longas
  • Características Eunucoides (características masculinas e femininas)
  • Tipo corporal esguio, mas pode ter obesidade abdominal com o corpo “em forma de pêra”
  • Ginecomastia (devido aos níveis de testosterona ↓ e ↑ estrogénio)
  • Diminuição dos pelos faciais/corpo/púbicos
  • Diminuição da massa muscular/crescimento
  • Testículos pequenos e firmes
• Cognição/inteligência:
  • O QI (quociente de inteligência) pode ser normal ou levemente reduzido.
  • Dificuldades educacionais, especialmente em funções relacionadas com o idioma
  • Os sintomas podem ser mais graves com o número crescente de cromossomas X presentes no cariótipo.
• Anomalias comportamentais:
  • Aumento do risco de distúrbios psicológicos
  • Tendência para défice de capacidades sociais, mas relacionamentos adultos normais
• Desenvolvimento/fertilidade sexual:
  • Atraso na puberdade
  • Hipogonadismo hipergonadotrófico
    • Insuficiência testicular primária → ↓ testosterona
    • Fibrose dos túbulos seminíferos nos testículos e perda da função das células de Sertoli (local de espermatogénese)
    • ↓ Testosterona e falta de capacidade de resposta dos testículos à hormona luteinizante (LH) e à hormona folículo-estimulante (FSH) → falta de inibição de “feedback” na hipófise → ↑ níveis de LH e FSH
  • Infertilidade devida à oligospermia (número reduzido de espermatozóides no sémen) ou azoospermia (ausência de espermatozóides no sémen)

Doenças associadas

• Anomalias cardíacas: prolapso da valva mitral
• Doenças malignas
  • Aumento do risco de cancro da mama (devido a ↑ estrogénio e ↓ níveis de testosterona)
  • Aumento do risco de cancro testicular
• Osteoporose na vida adulta

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• História e exame clínico
• Testes genéticos: a cariotipagem confirma o diagnóstico.
• Os exames laboratoriais mostram: ↓ nível de testosterona e ↑ níveis de LH e FSH
• O rastreio de infertilidade deve também ser feito; normalmente mostra uma diminuição da contagem de espermatozóides.

Tratamento

• Terapêutica de reposição de testosterona (vitalícia): melhora o crescimento do pelo facial/corpo, força/tamanho do músculo, libido e nível de energia.
• Tratamento de fertilidade se as crianças desejarem: o aconselhamento genético é justificado, pois há um risco ligeiramente aumentado de anomalias cromossómicas na descendência.

Relevância Clínica

Diagnósticos diferenciais

As seguintes doenças são diagnósticos diferenciais da síndrome de Klinefelter:

• Síndrome de Kallmann: um doença genética que causa hipogonadismo hipogonadotrófico devido ao défice de hormona libertadora de gonadotropina (GnRH). Tanto homens como mulheres são afetados. Os homens podem apresentar um atraso na puberdade, diminuição dos níveis de testosterona e testículos pequenos. No entanto, a ausência ou diminuição do olfato é patognomónica. Ao contrário da síndrome de Klinefelter, os níveis de LH e FSH estão elevados. Os testes genéticos confirmam o diagnóstico.
• Síndrome do X Frágil: uma doença dominante ligada ao X que afeta mais frequentemente os homens do que as mulheres. As pessoas afetadas são geralmente altas, com facies longa, estreita e orelhas grandes. Os testículos são anormalmente grandes após a puberdade, ao contrário dos testículos pequenos observados na síndrome de Klinefelter. Os atrasos de desenvolvimento são comuns. Testes genéticos confirmam o diagnóstico.
• Síndrome de Marfan: uma doença autossómica dominante do tecido conjuntivo que afeta tanto homens como mulheres. As pessoas afetadas são geralmente altas, com braços e pernas longos e aracnodactilia (dedos, polegares e dedos dos pés anormalmente longos e finos). Associado a complicações cardiovasculares, anormalidades músculo-esqueléticas e luxação do cristalino/impedimento da visão. O síndrome de Marfan não causa hipogonadismo ou défices cognitivos. Os testes genéticos confirmam o diagnóstico.

Doenças relacionadas

A doença está relacionada com a síndrome de Klinefelter, uma vez que também causa insuficiência gonadal devido a uma anomalia cromossómica:

Síndrome de Turner: uma anomalia cromossómica que afeta apenas as mulheres. O cariótipo é 45,X0 em vez de XX. Causa atraso da puberdade e hipergonadismo hipogonadotrófico primário (falha ovárica) nas mulheres. As mulheres afetadas são caracterizadas por uma baixa estatura, mamilos amplamente espaçados e pescoço largo. Os testes genéticos confirmam o diagnóstico. O tratamento inclui terapêutica de reposição hormonal e tratamentos de fertilidade, se desejado.