Síndrome de Kallmann

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência: homens >> mulheres (4:1):
  • Homens: 1 em 30.000
  • Mulheres: 1 em 120.000

Genética

• Foram identificados mais de 20 genes como associados ao desenvolvimento da síndrome de Kallman (SK):
  • Os genes mais comumente afetados são ANOS1, FGFR1, FGF8, CHD7, PROK2 e PROKR2.
  • Apenas em 30% dos casos o teste genético revela uma mutação num dos genes conhecidos.
• Os padrões de hereditariedade e de penetrância variam:
  • Depende da mutação genética envolvida
  • Pode ser recessivo ligado ao X, autossómico dominante ou autossómico recessivo
  • 10%–14% dos casos devido à mutação ANOS1:
    • Hereditariedade recessiva ligada ao X
    • Forma mais grave de SK

Fisiopatologia

Os genes listados acima estão envolvidos na migração de neurónios olfativos e neurónios envolvidos na produção do hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH) para o seu local funcional adequado no cérebro durante o desenvolvimento.

• A migração do neurónio olfativo para o bulbo olfativo é necessária para o sentido do olfato.
• A migração do neurónio GnRH para o hipotálamo é necessária para a libertação adequada da hormona:
  • A GnRH controla a produção de hormonas sexuais necessárias para o desenvolvimento sexual.
  • Essencial para o funcionamento normal dos testículos e ovários
• Mutações nos genes listados acima → migração deficiente de neurónios libertadores de GnRH e neurónios olfativos → ↓ síntese de GnRH no hipotálamo e falha no desenvolvimento do bulbo olfativo → ↓ produção de hormona sexual e hiposmia ou anosmia (olfato diminuído/ausente)

Apresentação Clínica

A apresentação clínica é altamente variável devido às diferentes mutações genéticas e níveis de penetrância. No entanto, todos os indivíduos com SK apresentam desenvolvimento sexual anormal e hiposmia ou anosmia.

Desenvolvimento sexual e fertilidade

• Início do desenvolvimento e da maturação sexual atrasado ou ausente
• Ausência de pico de crescimento pubertário
• Infertilidade
• Libido diminuída
• Pacientes do sexo masculino: testículos pequenos ou que não desceram, micropénis, ausência de crescimento de pelos faciais e corporais e sem engrossamento da voz na puberdade
• Pacientes do sexo feminino: ausência de desenvolvimento mamário, ausência de pelos axilares e amenorreia primária
• Os pelos púbicos podem ser normais em ambos os sexos porque os pelos púbicos são controlados por androgénios da glândula adrenal.

Outras anomalias congénitas

• Hiposmia ou anosmia (olfato reduzido ou ausente)
• Fenda labial e/ou palatina
• Perda de audição
• Sindactilia (membrana ou fusão dos dedos dos pés e das mãos)
• Agenesia renal unilateral (rim ausente)
• Agenesia dentária
• Sincinesia bimanual (a mão contralateral involuntariamente reflete o movimento da outra)

Doenças associadas

• Doenças do sono
• Perturbações do comportamento alimentar
• Osteoporose na idade adulta

Diagnóstico

• História clínica e exame objetivo
• Exames laboratoriais (soro):
  • ↓ Níveis de GnRH
  • ↓ Níveis de hormona folículo-estimulante (FSH) e hormona luteinizante (LH)
  • ↓ Níveis de testosterona em homens
  • ↓ Níveis de estradiol em mulheres
• Teste genético de genes conhecidos
• Imagem: a ressonância magnética (RM) do cérebro mostra hipotálamo e hipófise normais, mas a ausência de um bulbo olfativo.

Tratamento

• Terapia de reposição hormonal:
  • Necessária para iniciar o desenvolvimento sexual na puberdade com manutenção vitalícia necessária na maioria
  • Homens: testosterona por via intramuscular (IM) ou tópica:
    • A testosterona oral deve ser evitada devido à possível hepatotoxicidade.
    • Aproximadamente 10% dos homens podem eventualmente interromper a terapia e apresentar função gonadal adequada.
  • Mulheres: terapia com estrogénio inicialmente, com adição posterior de progesterona para prevenir hiperplasia do endométrio
  • Tratamento de fertilidade, se desejado
• Cintigrafia óssea para monitorizar sinais de osteoporose
• Ecografia renal ou tomografia computorizada (TC) para avaliar anomalias renais
• Exame auditivo para deteção de perda auditiva

Diagnóstico Diferencial

• Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático normósmico (HHI normósmico): doença genética que causa hipogonadismo hipogonadotrófico devido ao défice isolado de GnRH. São afetados homens e mulheres. A puberdade é atrasada em ambos os sexos devido à ausência de hormonas sexuais. Em contraste com a SK, os pacientes com HHI normósmico têm olfato normal e as anomalias não reprodutivas geralmente estão ausentes. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento consiste em terapia de reposição hormonal.
• Síndrome de Klinefelter: uma aneuploidia cromossómica caracterizada pela presença de 1 ou mais cromossomas X supranumerários num cariótipo masculino (47,XXY). A síndrome de Klinefelter está associada ao hipogonadismo hipergonadotrófico e é a causa mais comum de hipogonadismo congénito. Os indivíduos apresentam-se como homens altos e com fenótipo masculino, com testículos pequenos, pelos corporais diminuídos, ginecomastia e infertilidade. A hormona luteinizante (LH) e os níveis de FSH estão elevados na síndrome de Klinefelter. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento consiste em terapia de reposição de testosterona durante toda a vida.
• Síndrome de Prader-Willi (SPW): uma doença genética devido à perda idiopática da função em certos genes. Observa-se hipogonadismo e puberdade tardia. Os indivíduos apresentam hipotonia e dificuldades alimentares em recém-nascidos e excesso de alimentação crónica e obesidade na infância. Indivíduos com SPW também podem ter deficiências cognitivas. O olfato não é afetado. O teste genético ajuda no diagnóstico. A reposição hormonal faz parte do tratamento, mas também estão disponíveis outros tratamentos com base nos sintomas.
• Atraso constitucional de crescimento e puberdade (ACCP): não é um distúrbio, mas uma variante do crescimento normal. O atraso constitucional do crescimento e da puberdade é a causa mais comum de atraso pubertário e baixa estatura. Tanto a função adrenal quanto a função gonadal estão atrasadas, geralmente levando à ausência de pelos púbicos. O desenvolvimento físico dos indivíduos com ACCP geralmente é recuperado anos mais tarde.