Síndrome de Hiperimunoglobulina E Autossómica Dominante

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 500.000-1.000.000 por ano
• Homens e mulheres são igualmente afetados.

Etiologia

• Tem sido descrita em formas esporádicas e familiares com um padrão de hereditariedade autossómico dominante
• 60%–70% dos casos são causados por mutações no gene STAT3, que é responsável pela produção de uma das proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT, pela sigla em inglês).
  • As mutações levam à produção disfuncional de proteína STAT3 (embora produzida em quantidades normais) → resposta imune deficitária
  • O STAT3 disfuncional bloqueia a maturação de células imunes, especialmente células Th17 → diminuição dos níveis de interferon-gama e interleucina-17 → alteração da quimiotaxia de neutrófilos → alta suscetibilidade a infeções, particularmente infeções bacterianas e fúngicas dos pulmões e da pele
  • A proteína STAT3 também está envolvida na formação de células que constroem e quebram o tecido ósseo → alterações esqueléticas e dentárias
• A causa dos outros 30%–40% dos casos é desconhecida.
• Doentes com síndrome de hiper-IgE autossómica dominante (AD-HIES, pela sigla em inglês; também conhecida como síndrome de Job) também apresentam níveis anormalmente elevados de IgE (causa desconhecida) → eosinofilia
• As síndromes do tipo HIES são causadas por mutações homozigóticas nulas nos genes TYK2 (tirosina quinase 2) ou DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8), com um padrão de hereditariedade autossómico recessivo.

Apresentação Clínica

Os sintomas podem ser aparentes no nascimento ou tornar-se aparentes durante a infância ou na primeira infância.

Os doentes apresentam várias alterações e manifestações clínicas:

• Características faciais típicas: base e ponte nasal largas, olhos profundos, protuberância frontal, bochechas e mandíbulas de proporções irregulares, alterações da linha média, prognatismo e espessamento generalizado da pele (conhecido como “facies grosseira”)
• Dentárias: falência na queda dos dentes decíduos, levando a fileiras dentárias duplas
• Esqueléticas: escoliose, hiperextensibilidade articular, osteoporose e fraturas recorrentes
• Oculares: xantelasma, descolamento de retina, chalázio e estrabismo
• Respiratórias: Infeções pulmonares recorrentes (mais frequentemente por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae) que levam ao surgimento de quistos preenchidos por ar (pneumatocelos) nos pulmões e insuficiência respiratória crónica.
• Dermatológicas: As infeções estafilocócicas são comuns, apresentando-se como erupções cutâneas semelhantes a eczema, bolhas, descamação, feridas abertas, prurido e abcessos “frios” recorrentes (sem sinais cardinais de inflamação).
• Imunológicas: aumento da suscetibilidade a infeções oportunistas (e.g., candidíase mucocutânea) com níveis muito altos de anticorpos IgE e eosinofilia
• Cardiovasculares: trombose, persistência do canal venoso congénito e aneurismas coronários e aórticos
• Malignidades: linfomas, como olinfoma anaplásico de grandes células e o linfoma periférico de células T

Mnemónica

Uma mnemónica útil das manifestações clínicas do AD-HIES é FATED:

• F: Coarse or leonine Facies (Facies grosseiras)
• A: Cold staph Abscesses (Abcessos frios de estafilococos)
• T: Retained primary Teeth (Dentes decíduos retidos)
• E: Increased IgE levels (Aumento dos níveis de IgE)
• D: Dermatologic problems (e.g., eczema) (Problemas dermatológicos (e.g., eczema))

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

O diagnóstico de AD-HIES é baseado na avaliação clínica, especialmente na história detalhada do doente e na identificação de achados característicos.

• Achados laboratoriais:
  • Níveis elevados de IgE (> 2.000 UI/mL): diagnóstico de AD-HIES
  • Eosinofilia no hemograma > 2 desvios padrão acima da média
• O teste genético está disponível para mutações STAT3.
• Se existirem sintomas de pneumonia, solicitar tomografia computadorizada (TC) ou raios-X do tórax para detetar infeções pulmonares e o desenvolvimento de pneumatocelos.

Tratamento

Não há cura definitiva. O tratamento visa melhorar os sintomas, bem como prevenir e gerir infeções.

• Antibioterapia profilática antiestafilocócica de longa duração
• Alta dose de gamaglobulina IV e antagonistas da histamina-1 se eczema
• Antibióticos e antifúngicos, dependendo da natureza das infeções, além de exames de imagem periódicos do tórax e uma alta suspeita clínica para deteção precoce de infeções recorrentes
• Cirurgia para drenar abcessos
• Otimização da ingestão de cálcio e vitamina D para melhorar a saúde óssea
• Atendimento odontológico de rotina
• Rastreio de escoliose

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da síndrome de hiperimunoglobulina E autossómica dominante:

• Síndrome de hiper-IgE autossómica recessiva: doença rara de imunodeficiência primária caracterizada por infeções pulmonares e dermatológicas recorrentes causadas por bactérias e vírus. Pode apresentar alterações do sistema nervoso central ou vasos, mas não carece de características faciais e malformações esqueléticas. Pode ser causada por mutações dos genes ZNF341, DOCK8 ou PGM3.
• Fibrose cística: doença autossómica recessiva causada por mutações no gene CFTR. As mutações levam à disfunção dos canais de cloreto, o que resulta num muco hiperviscoso e acumulação de secreções. As apresentações comuns incluem infeções respiratórias crónicas, défices de crescimento e insuficiência pancreática.
• Doença granulomatosa crónica: doença crónica caracterizada pela formação de granulomas. Este distúrbio é uma consequência de células fagocíticas disfuncionais que são incapazes de produzir superóxido bactericida devido a um defeito na nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês) oxidase nessas células. A apresentação inclui infeções recorrentes da pele, pneumonia e gastroenterite.
• Dermatite atópica: também conhecida como eczema alérgico, é uma doença inflamatória pruriginosa crónica da pele que ocorre com mais frequência em crianças, mas também em adultos. Frequentemente associada à elevação da IgE e história pessoal ou familiar de atopia. Apresenta prurido intenso, lesões papulovesiculares nas superfícies extensoras e liquenificação nas áreas flexurais
• Infeção por VIH e SIDA: causada por um vírus de RNA de cadeia simples da família Retroviridae. Transmitido através da troca de fluidos corporais, como sémen e sangue. A apresentação é marcada por uma deterioração do sistema imunológico, começando com sintomas constitucionais, como linfadenopatia, e progredindo para doenças definidoras de SIDA, como infeções oportunistas.