Síndrome de Hiper-IgM

Descrição Geral

Epidemiologia

• Grupo muito raro de doenças
• Prevalência: aproximadamente 2 em cada 1 milhão de meninos recém-nascidos

Fisiopatologia

• O ligante CD40 é encontrado na superfície das células T e liga-se ao seu recetor na membrana das células B, que produzem anticorpos.
• O CD40 defeituoso leva a uma interação deficiente entre células T e células B e a alterações na resposta imune humoral.
• As células B são incapazes de mudar de classe, resultando numa superprodução de anticorpos IgM e uma subprodução de IgA, IgG e IgE.
• Leva à vulnerabilidade a bactérias e toxinas encapsuladas

Classificação

Existem várias condições que pertencem à síndrome de hiper-IgM. Devido à raridade da síndrome, apenas as causas mais comuns são mencionadas abaixo.

Deficiência de ligante CD40 (CD40L)

• Imunodeficiência combinada
• Forma mais comum de síndrome hiper-IgM
• Transmissão hereditária ligada ao X
• Interação comprometida entre células T CD4+ ativadas que expressam CD40L e células que expressam CD40

Deficiência de citidina desaminase induzida por ativação (AID, pela sigla em inglês)

• Imunodeficiência humoral
• 2ª forma mais comum de síndrome de hiper-IgM
• Hereditariedade autossómica recessiva

Deficiência de CD40

• Imunodeficiência combinada
• Muito menos comum que a deficiência de CD40L e AID
• Hereditariedade autossómica recessiva
• Interação comprometida entre células T CD4+ ativadas que expressam CD40L e células que expressam CD40

Apresentação Clínica

A idade média de início da síndrome de hiper-IgM é aproximadamente aos 2 anos. Muitas vezes, leva mais alguns anos para que os doentes sejam diagnosticados com a doença. Os possíveis sinais e sintomas incluem:

• Infeções sinopulmonares recorrentes na infância
• Infeções oportunistas, especialmente:
  • Pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP, pela sigla em inglês)
  • Infeção pulmonar por histoplasma
  • Gastroenterite por Cryptosporidium
  • Infeção GI por Giardia lamblia
  • Hepatite C
• Neoplasias
• Neutropenia
• Doenças autoimunes
• Hipotiroidismo
• Artrite
• Encefalopatia (degenerativa)

Diagnóstico

Alterações laboratoriais

• Níveis séricos baixos de IgG, IgA e IgE
• Níveis séricos normais ou elevados de IgM
• Resposta insuficiente ou ausente dos anticorpos a certos antigénios proteicos (tétano, difteria e Haemophilus influenzae) e polissacarídeos (Streptococcus pneumoniae)

Testes de confirmação

• Análise de ADN para confirmar a mutação de CD40
• Citometria de fluxo a demonstrar expressão diminuída ou ausente da proteína ligante CD40, na superfície das células T

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

• Deficiência de CD40L e CD40:
  • Terapêutica de reposição de imunoglobulinas → reduz o risco de bronquiectasias e infeções
  • Transplante alogénico de células hematopoiéticas (TCH): abordagem curativa
  • Monitorização: avaliação regular dos parâmetros hepáticos mais ultrassonografia
• Deficiência de AID:
  • Terapêutica de reposição de imunoglobulinas → reduz o risco de bronquiectasias e infeções
  • TCH: abordagem curativa
  • Monitorização: exames regulares para monitorizar a presença de bronquiectasias e doenças linfoproliferativas

Prognóstico

• Deficiência de CD40L e CD40:
  • As causas de morte mais comuns são as infeções, a doença hepática e as neoplasias.
  • A expectativa de vida é mais afetada pela presença e gravidade da doença hepática.
  • Cerca de 60% dos doentes vivem até os 20 anos de idade.
  • O transplante de células hematopoiéticas aumenta a sobrevida para 90% aos 20 anos de idade.
• Deficiência de AID:
  • Melhor prognóstico do que a deficiência de CD40L e CD40
  • A terapêutica regular com reposição de imunoglobulinas e o tratamento precoce de infeções melhoram significativamente o prognóstico.

Diagnóstico Diferencial

• Agamaglobulinemia ou hipogamaglobulinemia: condição com ausência ou níveis extremamente baixos de imunoglobulinas. Os 3 principais tipos descritos são ligado ao X, de início precoce e de início tardio. Os doentes apresentam infeções recorrentes e não têm amígdalas e adenoides. O diagnóstico é realizado através da constatação de doses reduzidas de imunoglobulinas séricas e de testes genéticos. O tratamento inclui reposição de imunoglobulinas.
• Imunodeficiência comum variável (ICV): Uma das doenças de imunodeficiência primária mais comuns causada por alteração da maturação de células B e da produção de imunoglobulinas. A causa da ICV permanece desconhecida na maioria dos casos. Os doentes podem apresentar infeções recorrentes, hiperplasia linfoide, esplenomegalia e neoplasias. O diagnóstico inclui o doseamento de imunoglobulinas séricas e baixa resposta às vacinas.