Síndrome de Ehlers-Danlos

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Ehlers-Danlos (SED) é um grupo de 13 doenças hereditárias do processamento ou da síntese de colagénio do tecido conjuntivo. A síndrome é clinicamente heterogénea e pode afetar a pele, as articulações, os vasos sanguíneos e outros tecidos e caracteriza-se por:

• Hipermobilidade articular
• Hiperextensibilidade/fragilidade cutânea
• Hiperextensibilidade/fragilidade do tecido conjuntivo
• Aumento do tempo de cicatrização de feridas

Epidemiologia

• Estima-se que a prevalência combinada de todos os tipos seja de 1 caso por 5000 pessoas.
• Os subtipos de SED clássico e de hipermobilidade são responsáveis pela maioria dos casos.
• 50% dos pacientes têm um progenitor afetado.
• Os caucasianos são mais frequentemente afetados do que indivíduos de outras raças
• Mulheres = homens
• O tipo dermatosparaxia é mais comum nos judeus asquenazes

Etiologia e fisiopatologia

• Doença do tecido conjuntivo que envolve defeitos genéticos no colagénio (uma família de proteínas)
• Alterações do colagénio cutâneo encontradas na derme reticular:
  • Irregularidade no diâmetro das fibrilhas
  • Formas irregulares de colagénio
• Foram encontradas múltiplas mutações genéticas associadas a SED.
• Na maioria dos tipos de SED conhece-se a base genética.
• A SED pode ser herdada como uma doença genética dominante ou recessiva.

Classificação

Esta lista de classificações não é exaustiva; inclui os subtipos mais comuns e clinicamente relevantes.

• Tipo clássico (cEDS):
  • Hereditariedade autossómica dominante
  • Mutação nos genes COL5A1 e COL5A2
  • Fibrilhas de colagénio tipo I afetadas
• Tipo clássico-like (clEDS):
  • Hereditariedade autossómica recessiva
  • Mutação no gene TNXB
  • → Deficiência de Tenascina X
  • Integridade da matriz na qual o colagénio é depositado está afetada
• Tipo hipermobilidade (hEDS):
  • Hereditariedade autossómica dominante
  • Mutação genética desconhecida
  • Integridade da matriz na qual o colagénio é depositado está afetada
• Tipo valvular cardíaco (cvEDS):
  • Hereditariedade autossómica recessiva
  • Mutação do gene COL1A2
  • Fibrilhas de colagénio tipo I afetadas
• Tipo vascular (vEDS):
  • Hereditariedade autossómica dominante
  • Mutação do gene COL3A1
  • Procolagénio tipo III afetado

Apresentação Clínica

História

• Antecedentes familiares:
  • Padrão de hereditariedade autossómico dominante
  • Padrão de hereditariedade autossómica recessiva
• Inicialmente com apresentação de sintomas:
  • Sintomas articulares (mais frequentemente luxação)
  • Sintomas cutâneos

Achados ao Exame Objetivo

Pele:

• Pele hiperextensível:
  • Definido como estiramento da pele ≥ 4 cm num local neutro (pescoço ou face anterior do antebraço) até que seja sentida resistência
  • Pele hiperextensível observada em:
    • cEDS
    • clEDS
    • SED cifoescoliótica
  • Presente em crianças, mas a incidência aumenta com a idade
• Cicatrizes extensas/anormais observadas em:
  • clEDS
  • SED cifoescoliótica
• Tendência para contusões fáceis e cicatrização lenta.
• Cicatrizes anormais/hipertróficas
• Pele fina/translúcida

Musculoesquelético:

• Hipermobilidade articular:
  • As luxações/subluxações articulares são comuns na maioria dos tipos de SDE.
  • Muitas vezes são auto-reduzidas pelo paciente ou resolvem espontaneamente.
  • Os locais mais comuns de luxação/subluxação:
    • Ombro
    • Rótula
    • Articulação temporomandibular
• Anomalias do esqueleto:
  • Pectus excavatum
  • Cifoescoliose
  • Pes planus
  • Arcada do palato elevada
• Complicações decorrentes das anomalias esqueléticas/articulares:
  • Luxações/subluxações recorrentes
  • Ostoeartrose precoce
  • Síndrome da dor regional complexa
• Hipotonia muscular

Cardiovascular:

• vEDS (e em alguns tipos mais raros de SED):
  • Aneurismas/pseudoaneurismas
  • Dilatação da raiz da aorta
  • Disseção/ruptura arterial
• Defeitos valvulares cardíacos (particularmente prolapso da válvula mitral)

Pulmonar:

• Pneumotórax espontâneo
• Enfisema

Gastrointestinal:

• Propensão para o desenvolvimento de:
  • Hérnias
  • Fístulas
  • Divertículos
• Ruptura espontânea de órgãos ocos
• Dismotilidade

Oftalmológico:

• Esclera azul
• Ruptura escleral/corneal com trauma ligeiro
• Descolamento de retina
• Miopia

Ginecológico/obstétrico:

• Fraqueza do pavimento pélvico:
  • Prolapso vaginal
  • Prolapso uterino
  • Prolapso retal
• Fragilidade uterina:
  • Ruptura uterina espontânea
  • Gravidez de alto risco

Diversos:

• O desenvolvimento mental é normal.
• Anomalias dentárias/gengivais

Diagnóstico

Geralmente, a síndrome de Ehlers-Danlos é diagnosticada com base na história e nos achados clínicos dos doentes.

• Avaliação inicial:
  • Existem critérios de diagnóstico major e minor para cada subtipo de SED.
  • Escala de Hipermobilidade de Beighton:
    • Conjunto de manobras utilizadas para detetar evidência de hipermobilidade articular.
    • Sistema de pontuação mais utilizado em pesquisa epidemiológica.
    • Nos critérios de SED, uma pontuação ≥ 5 de um máximo de 9 pontos define hipermobilidade.
  • A hiperextensibilidade da pele pode ser examinada puxando cuidadosamente a pele num local neutro até ao ponto de resistência.
  • Ecocardiograma de base para excluir dilatação da aorta.
• Testes genéticos para identificação do subtipo de SED.
• Considerar estudo da coagulação para excluir estado de hipocoagulabilidade como causa dos hematomas.

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

• Não há tratamento curativo específico.
• A educação dos pacientes é fundamental:
  • Prevenção/reconhecimento precoce de complicações
  • Rastreio adequado de complicações com base no subtipo
  • Planeamento pré-natal
• Considerar a referenciação:
  • Geneticista
  • Oftalmologista
  • Cardiologista
  • Especialista em dor
  • Ortopedista
  • Reumatologista
  • Dermatologista
  • Ginecologista/obstetra
  • Psiquiatra/saúde comportamental
• Suplementação com ácido ascórbico (vitamina C):
  • Cofator crítico para a síntese de fibrilhas de colagénio
  • Pode ajudar na cicatrização/prevenção de cicatrizes.
• Suplementação com vitamina D para manter a densidade óssea
• Evitar/limitar:
  • Desportos de contacto
  • Desportos de alto impacto
  • Levantamento de pesos
• Programas de fortalecimento muscular de baixo impacto
• Uso adequado de dispositivos de suporte/ortóteses
• Planeamento/aconselhamento obstétrico
• Grupos de apoio à SED

Prognóstico

• O prognóstico varia de acordo com o subtipo.
• Geralmente, a mortalidade dos pacientes com os subtipos clássico e hipermobilidade não é impactada pela doença.
• Os subtipos vascular e cifoscoliótico têm um maior risco de complicações que reduzem a esperança de vida.

Relevância Clínica

Diagnóstico diferencial

• Síndrome de Marfan: doença autossómica dominante do tecido conjuntivo que afeta as microfibrilhas e a elastina no tecido conjuntivo e que também apresenta hipermobilidade articular. A síndrome de Marfan pode ser distinguida clinicamente (estatura alta, membros longos) e confirmada por testes genéticos. A monitorização das complicações cardiovasculares (disseção da aorta, doença cardíaca valvular) é a base do tratamento, porque são estas as principais causas de mortalidade.
• Síndrome de Loeys-Dietz: doença autossómica dominante do tecido conjuntivo caracterizada por tortuosidade dos vasos arteriais, olhos amplamente espaçados (hipertelorismo), um alargamento ou fenda do palato mole da boca posterior e aneurismas da aorta. A doença é diagnosticada clinicamente e confirmada por testes genéticos. A gestão do doente é centrada na prevenção de complicações vasculares.

Doenças relacionadas

• Cutis laxa (elastólise): doença rara, herdada ou adquirida do tecido conjuntivo em que a pele se torna inelástica e fica pendente nas pregas.
• Pseudoxantoma elástico: doença genética rara caracterizada por elastorrexe (calcificação progressiva e fragmentação das fibras elásticas) que afeta predominantemente a pele, o sistema cardiovascular e a retina.
• Osteogénese imperfeita (OI) tipo I: doença genética caracterizada por ossos que se fraturam facilmente, fraqueza muscular, laxidão articular, escoliose, dentes frágeis e perda auditiva.
• Abuso de crianças: Em alguns pacientes, a síndrome de Ehlers-Danlos pode assemelhar-se ao abuso de crianças, uma potencial preocupação e desafio médico-legal.