Síndrome de DiGeorge

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 4.000 – 7.000 nados vivos
• Síndrome de microdeleção cromossómica humana mais comum
• Prevalência crescente devido aos seguintes fatores:
  • A correção cirúrgica de defeitos cardíacos melhora a taxa de sobrevivência dos doentes afetados, aumentando assim a probabilidade de transmissão da doença.
  • Os pais, que anteriormente não tinham conhecimento da sua condição genética, estão a ser diagnosticados à medida que os testes genéticos se tornam mais disponíveis.
  • Técnicas genéticas anteriores não foram capazes de detetar todas as deleções; as tecnologias mais recentes também cobrem exclusões atípicas.

Etiologia

• Sinónimos:
  • Síndrome velocardiofacial
  • Síndrome de Shprintzen
  • Síndrome da anomalia da face conotruncal (CTAF, pela sigla em inglês)
  • Síndrome de Takao
• Causada por uma deleção heterozigótica de parte do braço longo (q) do cromossoma 22, região 1, banda 1, sub-banda 2 (22q11.2)
• A deleção de 22q11.2 é 10 vezes mais comum do que a próxima síndrome de deleção mais frequente, sugerindo que esta região é inerentemente instável.
• 93% dos casos são mutações de novo durante o desenvolvimento fetal precoce.
• 7% dos casos são herdados em padrões autossómicos dominantes de pais afetados.

Fisiopatologia

• Aproximadamente 30 – 50 genes são afetados pela deleção 22q11.2.
  • Interrompe o desenvolvimento da 3ª e 4ª bolsas faríngeas
  • Cria um defeito no desenvolvimento embrionário do cérebro, pescoço, esqueleto e rins
• O TBX1 é o principal gene responsável pelo fenótipo DiGeorge. Desempenha um papel vital na formação e regulação de órgãos, afetando a formação de:
  • Ossos do crânio
  • Mesênquima da face e palato
  • Trato de saída do coração
  • Timo e estroma da paratiroide
• As deleções de 22q11.2 estão associadas a um maior risco de doença de Parkinson de início precoce.

Apresentação Clínica

A síndrome de DiGeorge tem uma variabilidade acentuada na expressão clínica entre diferentes indivíduos. As manifestações podem incluir o seguinte:

• Doenças cardiovasculares congénitas:
  • Alterações do arco aórtico
  • Truncus arteriosus patente
  • Tetralogia de Fallot
  • Defeito do septo auricular ou ventricular
  • Anéis vasculares (causando compressão traqueal ou esofágica)
• Alterações craniofaciais características:
  • Hipertelorismo
  • Nariz tubular
  • Olhos com inclinação antimongoloide
  • Fenda palatina
  • Orelhas de implantação baixa ou voltadas posteriormente
• Alterações endócrinas:
  • Hipoparatiroidismo (50% dos casos; causa hipocalcemia, que pode levar a convulsões)
  • Défice de hormona do crescimento
• Aplasia/hipoplasia tímica (leva a imunodeficiência devido à redução do número de células T):
  • Síndrome de DiGeorge completa:
    • Apenas 1% dos casos
    • Timo está completamente ausente
    • Causa imunodeficiência combinada grave (SCID, pela sigla em inglÊs); manifesta-se como infeções recorrentes, diarreia crónica e défices de crescimento
    • Fatal a menos que seja prontamente tratado
  • Síndrome de DiGeorge parcial:
    • Contagem de células T de normal a reduzida
    • Aproximadamente 75% dos doentes com defeito tímico
    • Grau variável de imunodeficiência, embora um número normal de células T possa ser alcançado na idade adulta (proliferação de células T existentes)
    • Associado a imunodeficiências humorais de défice de imunoglobulina A (IgA)
• Alterações neurológicas:
  • Dificuldades de aprendizagem (até 90% dos casos), atraso na fala
  • Alto risco de doença de Parkinson de início precoce
  • Perda auditiva condutiva e neurossensorial
• Distúrbios psiquiátricos:
  • Depressão, doença bipolar
  • Perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA)
  • Esquizofrenia
• Diversos:
  • Defeitos laringotraqueoesofágicos
  • Alterações da motilidade digestiva
  • Alterações esqueléticas
  • Alterações do trato geniturinário e respiratório
  • Doenças autoimunes, como doença de Graves e artrite reumatoide

Mnemónica

Os sinais da síndrome de DiGeorge podem ser resumidos usando a mnemónica CATCH-22:

• C: Congenital heart disease (Doença cardíaca congénita)
• A: Abnormal facies (Fácies alterada)
• T Thymic aplasia (Aplasia tímica)
• C:  Cleft palate (Fenda do palato)
• H: Hypocalcemia/hypoparathyroidism (Hipocalcemia/ hipoparatiroidismo)
• 22: 22q11.2DS, found on chromosome 22 (22q11.2DS, encontrado no cromossoma 22)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

Estabelecer um diagnóstico é difícil devido à variabilidade dos fenótipos. O diagnóstico da síndrome de DiGeorge é determinado pela demonstração de uma diminuição das células T CD3+, para além dos achados clínicos característicos e estudos genéticos que demonstram a deleção na área cromossómica 22q11.2.

• Teste genético — array comparative genomic hybridization (aCGH, pela sigla em inglês):
  • Exame de eleição
  • Deteta deleções ou duplicações
• Avaliação laboratorial e imagiológica para identificar defeitos associados:
  • Cardiologia:
    • Eletrocardiograma (ECG)
    • Ecocardiograma
  • Origem endócrina:
    • Níveis séricos de cálcio e fósforo (↓ PTH, ↓ cálcio, ↑ fósforo)
    • Perfil tiroideu
    • Radiografia de tórax (para verificar a ausência de timo)
  • Testes de função imunológica:
    • Hemograma para avaliar a linfopenia, os níveis de imunoglobulina, os subconjuntos de células T e B
    • Ultrassonografia renal (procurar alterações estruturais do trato genito-urinário)

Tratamento

O tratamento visa tratar as características associadas à doença. A intervenção precoce e a avaliação do desenvolvimento são fundamentais.

• Transplante de timo ou transplante de células hematopoiéticas (TCH)
• Antibióticos (para tratar infeções frequentes), imunoglobulinas IV
• Uso cauteloso de transfusões de sangue e vacinas vivas atenuadas
• Cirurgia cardíaca para correção de alterações congénitas do coração
• Correção de defeitos palatinos
• Suplementação vitalícia de vitamina D e cálcio
• Testes genéticos e aconselhamento para pais que considerem ter outros filhos

Prognóstico

Não há cura para a síndrome de DiGeorge. A expectativa de vida depende em grande parte da gravidade dos defeitos cardíacos (fator mais importante) e da imunodeficiência.

• Síndrome de DiGeorge completa:
  • Sem transplante, a expectativa de vida dos bebés é de < 1 ano.
  • Em pacientes submetidos a transplante, a maior parte das mortes ocorre no primeiro ano após o transplante.
  • A maior parte das mortes deve-se a complicações cardíacas
• Síndrome de DiGeorge parcial: prognóstico dependente da gravidade do defeito cardíaco, do desenvolvimento intelectual do doente e dos cuidados de acompanhamento fornecidos para os seus défices associados

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de CHARGE: condição genética rara de hereditariedade autossómica dominante. A abreviatura CHARGE representa a constelação de características clínicas observadas nesta condição: coloboma, defeitos cardíacos, atrésia das coanas, atraso do crescimento, alterações genéticas e dos pavilhões auditivos. Tal como a SDG estão presentes defeitos cardíacos, fenda palatina e perda auditiva, mas as outras características listadas não são encontradas na SDG. O teste genético confirma o diagnóstico. Não há deleção 22q11 na síndrome CHARGE. O tratamento é sintomático, sendo as prioridades no início da vida a gestão da via aérea, dos defeitos cardíacos e da capacidade de alimentação.
• A síndrome de Zellweger (SZW), também chamada de síndrome cerebrohepatorrenal, é um distúrbio congénito raro da biossíntese de peroxissomas e é considerada um erro inato do metabolismo. É a forma mais grave de um espectro de condições denominadas de distúrbios do espectro de Zellweger (ZSD, pela sigla em inglês). Caracteriza-se pela redução ou ausência de peroxissomas funcionais. Os sintomas estão presentes desde o nascimento e incluem hipotonia, dificuldades na alimentação, convulsões. Assim como na SDG, há dismorfismo craniofacial. No entanto, na SDG normalmente não ocorre hepatomegalia com cirrose. Não há cura para a síndrome de Zellweger.
• Exposição a teratogénicos: teratogénicos tais como a isotretinoína, o etanol ou condições maternas como a diabetes afetam o feto no útero e produzem um fenótipo semelhante à SDG. A diferença é que na SDG está presente uma anomalia genética. Além disso, as alterações dependem do período de desenvolvimento durante o qual existiu exposição.