Síndrome de Cushing

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Cushing ou hipercortisolismo é um distúrbio que cursa com características resultantes da exposição crónica ao excesso de glicocorticoides.

Tipos de síndrome de Cushing

• Hipercortisolismo primário:
  • ↑ Produção de glicocorticoides pelas glândulas suprarrenais
  • Condição independente da hormona adrenocorticotrófica (ACTH)
• Hipercortisolismo secundário:
  • Doença de Cushing:
    • ↑ Produção hipofisária de ACTH levando à hiperplasia da glândula suprarrenal
    • Condição dependente de ACTH
  • Síndrome de ACTH ectópico: ↑ Produção de ACTH fora das glândulas pituitária e suprarrenal (como o cancro do pulmão)
• Síndrome de Cushing exógena/iatrogénica: uso médico de glicocorticoides causando hipercortisolismo

Epidemiologia

• A síndrome de Cushing iatrogénica é a forma mais comum.
• Hipercortisolismo primário:
  • Mais comum em mulheres
  • Os tumores suprarrenais afetam mais 2 grupos etários: pico nos 1ºs 10 anos, e novamente por volta dos 40 anos de idade (carcinomas) e 50 anos de idade (adenomas).
• Hipercortisolismo secundário:
  • Doença de Cushing:
    • 5 a 6 vezes mais comum que o hipercortisolismo primário
    • Mais comum em mulheres
    • Faixa etária mais afetada: 25-45 anos de idade
  • ACTH ectópico:
    • Mais comum após os 50 anos
    • Segue a incidência de carcinoma do pulmão de pequenas células
• Aumento do risco de mortalidade cardiovascular em comparação com a população geral

Etiologia

• Causas dependentes de ACTH:
  • Doença de Cushing:
    • Microadenoma hipofisário: 90%
    • Macroadenoma hipofisário
  • Síndrome de ACTH ectópico:
    • Tumores carcinoides
    • Carcinoma pulmonar de pequenas células
    • Tumores pancreáticos
    • Tumores do timo
  • A síndrome ectópica de hormona libertadora de corticotropina (CRH) leva a ↑ ACTH e hiperplasia suprarrenal subsequente
  • Iatrogénico (tratamento com ACTH exógena)
• Causas independentes de ACTH:
  • Iatrogénica (tratamento com glicocorticoides)
  • Adenoma e carcinoma adrenal
  • Doença adrenocortical nodular pigmentada primária
  • Hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral
  • Síndrome de McCune-Albright
• Síndrome de Pseudo-Cushing (hipercortisolismo fisiológico):
  • Gravidez
  • Apneia obstrutiva do sono
  • Diabetes mellitus não controlada
  • Obesidade (mulheres com síndrome do ovário poliquístico)
  • Depressão severa
  • Stress
  • Exercício intenso

Fisiopatologia

Regulação hormonal

• Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA, pela sigla em inglês) :
  • O hipotálamo secreta CRH → libertação de ACTH da hipófise anterior
  • Libertação de ACTH:
    • Assim como a CRH, a libertação de ACTH é pulsátil, seguindo o ritmo circadiano.
    • ↑ Nas primeiras horas da manhã (antes de acordar), com picos pela manhã (aproximadamente às 8h30) e ↓ à noite
  • Glândula suprarrenal (córtex):
    • A ACTH estimula principalmente a zona fasciculada (cortisol) e a zona reticular (androgénios).
    • A zona glomerulosa (aldosterona) é regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina e pelos níveis de potássio.
• Cortisol:
  • Efeitos metabólicos:
    • ↓ Captação de glicose pelas células e ↑ gliconeogénese
    • ↑ Lipólise → libertação de ácidos gordos na circulação
    • ↓ Armazenamento de proteínas → miopatia, reabsorção óssea
  • ↑ Sensibilidade do músculo liso (vasculatura) às catecolaminas e à angiotensina II (levando a ↑ pressão arterial)
  • Ações anti-inflamatórias:
    • Apoptose de células T
    • ↓ Produção de anticorpos
    • ↓ Migração de neutrófilos
• Androgénios:
  • A desidroepiandrosterona (DHEA, pela sigla em inglês) e o sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS, pela sigla em inglês) são os androgénios secretados em excesso.
  • DHEA:
    • Atividade androgénica fraca
    • O precursor pode ser convertido perifericamente em androgénios mais potentes (e.g., testosterona) e estrogénios (e.g., estradiol).
    • Os testículos são a principal fonte de andrógenos nos homens.
• Mineralocorticoides:
  • Regulação da reabsorção renal de sódio e água
  • Regulação da excreção de potássio

Hipercortisolismo

• Causas dependentes de ACTH:
  • Doença de Cushing:
    • Adenoma hipofisário secretor de ACTH
    • ↑ ACTH → hiperplasia e hiperfunção suprarrenal bilateral → ↑ cortisol
    • A secreção de ACTH é resistente à inibição por retroalimentação de glicocorticoides.
  • Síndrome de ACTH ectópica:
    • Ocorre em tumores malignos e neuroendócrinos
    • ↑ ACTH ectópica → ↑ cortisol
  • Síndrome de CRH ectópica:
    • Secreção de CRH por um tumor
    • ↑ CRH → hiperplasia pituitária → hipersecreção de ACTH → ↑ cortisol
    • Geralmente com perda de feedback negativo pelos glicocorticoides
• Causas independentes de ACTH:
  • Iatrogénica:
    • Glicocorticoides sintéticos → ↓ CRH e ACTH → atrofia adrenocortical bilateral
    • Mais comum: prednisona
  • Adenomas e carcinomas suprarrenais secretores de cortisol:
    • Os tumores secretam cortisol, suprimindo o ACTH e levando à atrofia corticotrófica da hipófise.
    • Pode ocorrer hiperaldosteronismo.
    • O excesso de glicocorticoides interfere na regulação central e resulta na supressão das gonadotrofinas (resultando em hipogonadismo e amenorreia).
  • Hiperplasia adrenal macronodular:
    • Envolve recetores de membrana aberrantes no córtex adrenal estimulados por outras hormonas (e.g., vasopressina, peptídeo inibitório gástrico)
    • As glândulas suprarrenais encontram-se significativamente aumentadas com macronódulos.
  • Doença adrenocortical nodular pigmentada primária:
    • Também conhecida como hiperplasia adrenal micronodular
    • Pode ser esporádica ou familiar (síndrome de Carney)
    • Caracterizada por mixomas, múltiplos distúrbios das glândulas endócrinas e lentigo
    • Doença bilateral da glândula suprarrenal, com nódulos pigmentados que funcionam de forma autónoma
    • Associada à mutação PRKAR1A
  • Síndrome de McCune-Albright:
    • Tríade de displasia fibrosa poliostótica, pigmentação da pele café-com-leite e puberdade precoce (hiperfunção endócrina autónoma)
    • Também associada a hipertiroidismo, acromegalia e síndrome de Cushing
    • O efeito suprarrenal é causado por uma mutação somática na subunidade alfa da proteína Gs → ativação constante mimetizando a estimulação de ACTH

Apresentação Clínica

Mnemónica

Para recordar as características clínicas mais comuns da síndrome de Cushing, lembrar de “CUSHINGOID” (Cushingoide):

• Cataracts (Cataratas)
• Ulcers (Úlceras)
• Skin: striae, thinning, bruising (Pele: estrias, diminuição da espessura, hematomas)
• Hypertension, hirsutism, hyperglycemia (Hipertensão, hirsutismo, hiperglicemia)
• Infections (Infeções)
• Necrosis (avascular necrosis of the femoral head) (Necrose (necrose avascular da cabeça femoral))
• Glucose elevation (Elevação de glicose)
• Osteoporosis, osteopenia, obesity (Osteoporose, osteopenia, obesidade)
• Immunosuppression (Imunossupressão)
• Diabetes, depression (Diabetes, depressão)

Diagnóstico

Diagnóstico de hipercortisolismo

As características clínicas aumentam a suspeita diagnóstica:

• Muitos dos sinais e sintomas são inespecíficos.
• Os exames bioquímicos são necessários para estabelecer o diagnóstico.

Excluir o uso de glicocorticoides exógenos:

• Revisão do uso e dosagens de glicocorticoides orais, injetados, inalados e tópicos
• Revisão das interações medicamentosas e.g., o ritonavir atrasa a depuração de esteroides inalados/injetados)

Exames iniciais para diagnóstico de hipercortisolismo:

• Cortisol salivar noturno
• Excreção urinária de cortisol livre (UFC, pela sigla em inglês) em 24 horas
• Teste da supressão com 1mg de dexametasona ((DST, pela sigla em inglês) 1 mg de dexametasona administrada à noite suprime a produção endógena de cortisol na manhã seguinte))
  • Ponto de corte normal para supressão do cortisol sérico (pós-dexametasona): < 1,8 μg/dL (50 nmol/L)
  • Se o cortisol não for suprimido (ou seja, cortisol > 1,8 μg/dL ou 50 nmol/L) → hipercortisolismo
• DST de baixa dose mais longo (2 mg/dia durante 48 horas)

Resultados alterados solicitam avaliação adicional:

• Excluir hipercortisolismo fisiológico.
• Repetir o teste especialmente se alto índice de suspeição
• Consultar um endocrinologista para identificar a causa do hipercortisolismo.

Identificação da causa

Após confirmar a presença de níveis elevados de cortisol, a determinação da etiologia começa com a ACTH.

• Níveis de ACTH:
  • Identificar etiologias ACTH-independentes versus ACTH-dependentes.
  • Resultados:
    • ↓ ACTH (< 5 pg/mL): hipercortisolismo primário (independente de ACTH)
    • ↑ ACTH (> 20 pg/mL): hipercortisolismo secundário (dependente de ACTH)
    • ACTH intermediário (5-20 pg/mL): provavelmente dependente de ACTH (são necessários mais testes)
• Se com ↓ ACTH:
  • A etiologia é independente da ACTH (glândula suprarrenal).
  • Prossiguir com TC ou RMN das glândulas suprarrenais.
  • Possível massa adrenal, hiperplasia bilateral ou hiperplasia suprarrenal macronodular
• Se com ↑ ou ACTH intermediária:
  • A etiologia é provavelmente ACTH-dependente.
  • Prossiguir com os testes para identificar síndrome de Cushing versus síndrome de Cushing ectópica.
  • Teste da CRH:
    • A concentração de ACTH é medida antes e após a administração de CRH.
    • ↑ ACTH: doença de Cushing (adenoma hipofisário)
    • Não ocorre ↑ ACTH: síndrome ACTH ectópica
  • DST de alta dose:
    • São administrados 8 mg de dexametasona.
    • O cortisol é suprimido: doença de Cushing (adenoma hipofisário)
    • O cortisol não é suprimido: síndrome ACTH ectópica
  • Se a etiologia for:
    • Doença de Cushing → prosseguir com RMN hipofisária
    • Ectópica → pesquisar tumor/malignidade
• Amostragem do seio petroso inferior (IPSS, pela sigla em inglês):
  • Determinar diretamente a secreção de ACTH da glândula pituitária:
    • Determina o gradiente entre a ACTH central e periférica medindo o ACTH das veias petrosas e periféricas após a administração de CRH
    • Gradiente ≥ 3 após CRH → doença de Cushing (hipófise)
  • Desvantagens: invasivo, caro e associado a possíveis riscos
  • Complicações: acidente vascular cerebral, tromboembolismo
  • Realizado em determinadas situações:
    • Respostas mistas à CRH e em DSTs
    • Ausência de tumor ou lesão hipofisária < 6 mm na RMN

Tratamento e Prognóstico

Síndrome de Cushing exógena

• Parar os glicocorticoides.
• É necessária suspensão gradual ao alterar para uma medicação alternativa.
• Se não for possível descontinuar, considerar diminuir a dose.

Doença adrenal primária

• Adenoma funcional: adrenalectomia unilateral
• Doença adrenocortical nodular pigmentada primária e hiperplasia adrenal macronodular:
  • Adrenalectomia bilateral
  • Podem ser administrados inibidores das enzimas adrenais (metirapona ou cetoconazol) antes da cirurgia.
• Carcinoma adrenal:
  • Tumor ressecável: adrenalectomia (+/- radioterapia para resseção incompleta)
  • Tumor irressecável/doença avançada: mitotano, metirapona ou cetoconazol

Doença de Cushing (adenoma hipofisário)

• Cirurgia transesfenoidal para remoção de adenomas
• Terapêutica médica (para preparar o procedimento, ou se a cirurgia for contraindicada ou mal sucedida):
  • Inibidores das enzimas adrenais
  • Cabergolina (agonista da dopamina) ou pasireotida (análogo da somatostatina)
  • Mifepristona (se hiperglicemia na síndrome de Cushing)
• Radioterapia:
  • Usada quando os métodos cirúrgicos falham em alcançar a remissão
  • Pode ser a principal opção de tratamento em indivíduos < 18 anos de idade
• Adrenalectomia: opção em casos de doença de Cushing persistente ou recorrente

Síndrome ectópica de ACTH

• Tumor ressecável: excisão cirúrgica
• Tumor irressecável: Usar inibidores das enzimas adrenais (metirapona, cetoconazol, mitotano).

Resultados e Prognóstico

• Com tratamento:
  • Os sinais e sintomas regridem em meses a um ano.
  • Algumas complicações (hipertensão, diabetes) podem persistir, mas melhoram com o tempo.
  • Doentes em risco de insuficiência adrenal (e.g., adrenalectomia bilateral) precisariam de reposição de glicocorticoides.
• A síndrome de Nelson pode desenvolver-se em até 25% dos doentes submetidos a adrenalectomia bilateral:
  • Aumento do tumor hipofisário após adrenalectomia bilateral
  • Presume-se que seja resultado do crescimento de células secretoras de ACTH, num adenoma pituitário não detetado anteriormente
  • Sem glândulas suprarrenais, não há feedback negativo de glicocorticoides; assim, o crescimento pituitário fica facilitado.
  • Na doença de Cushing, a radioterapia é realizada antes da adrenalectomia bilateral para reduzir o risco de síndrome de Nelson.
• A síndrome de Cushing é fatal sem tratamento e a mortalidade está relacionada com:
  • Doença cardiovascular
  • Eventos tromboembólicos
  • Infeções
• Se o hipercortisolismo estiver associado a um tumor, o prognóstico está relacionado com a sua natureza (e.g., malignidade) e com a gravidade do hipercortisolismo.

Relevância Clínica

• Adenoma pituitário: tumores que se desenvolvem no lobo anterior da glândula pituitária. Os adenomas hipofisários são classificados com base no tamanho (micro ou macroadenomas) e na sua capacidade de secretar hormonas. Os adenomas não funcionantes ou não secretores não secretam hormonas, mas comprimem o tecido hipofisário circundante, levando ao hipopituitarismo. Os adenomas secretores secretam várias hormonas dependendo do tipo de célula de onde evoluem e levam ao hiperpituitarismo.
• Síndrome paraneoplásica: constelação de sinais e sintomas que surgem de substâncias produzidas pelo tumor e não por um efeito direto do tumor. A clínica pode variar de respostas imunológicas até à presença de uma neoplasia que leva à produção de anticorpos (síndrome de Lambert-Eaton). As hormonas e os peptídeos ou citocinas produzidos pelo tumor também resultam em síndromes paraneoplásicas (síndrome de Cushing devido à secreção ectópica de ACTH).
• Insuficiência adrenal: produção inadequada das seguintes hormonas adrenocorticais pelas glândulas suprarrenais: glicocorticoides, mineralocorticoides e androgénios suprarrenais. A insuficiência adrenal primária, também denominada doença de Addison, é causada por alterações na própria glândula. A insuficiência adrenal secundária ocorre devido à diminuição da produção de ACTH, seja por terapêutica prolongada com glicocorticoides ou por doença hipofisária ou hipotalâmica.
• Carcinoma pulmonar de pequenas células: cancro do pulmão altamente agressivo que muitas vezes se encontra metastizado ao momento do diagnóstico. Cerca de 15% de todos os cancros do pulmão são secundários a carcinomas pulmonares de pequenas células. Além das manifestações pulmonares que cursam com dispneia, tosse e caquexia, os carcinomas pulmonares de pequenas células podem apresentar-se com síndrome de Cushing devido à produção ectópica de ACTH. O diagnóstico da neoplasia é baseado em estudos de imagem e na biópsia. O tratamento depende se a doença é limitada ou extensa.