Síndrome de Chédiak-Higashi

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência: < 1 em 1 milhão de pessoas
• < 500 casos relatados em todo o mundo
• A maioria dos doentes morre antes dos 7 anos de idade.

Etiologia

• Modo de transmissão: autossómica recessiva
• Gene: mutações no gene CHS1 (ou LYST)
  • Codifica um regulador de tráfego lisossómico, que desempenha um papel no tráfego de materiais para lisossomas
  • O papel exato que as proteínas reguladoras do tráfego lisossomal desempenham na eliminação de micróbios nos lisossomas é desconhecido.

Fisiopatologia

• Interrupção na função lisossomal, manutenção e tráfego → falha na formação do fagolisossoma → bactérias fagocitadas não são destruídas pelas enzimas lisossómicas
• Efeitos adicionais:
  • Quimiotaxia alterada, função reduzida das células naturais assassinas e citólise deficitária → maior suscetibilidade à infeção
  • Os melanócitos são incapazes de transferir melanina para os queratinócitos → albinismo
  • ↓ Grânulos de armazenamento de plaquetas → agregação plaquetária prejudicada → sangramento

Apresentação Clínica

Sinais e sintomas gerais

Sinais e sintomas que geralmente aparecem logo após o nascimento incluem:

• Albinismo oculocutâneo (pele, olhos e cabelos não pigmentados)
• Linfadenopatia
• Gengivite e doença periodontal
• Úlceras orais
• Hemorragia:
  • Hemorragia da mucosa (por exemplo, gengival, epistáxis)
  • Hematomas fáceis
• Imunodeficiência:
  • Infeções sinopulmonares piogénicas graves e recorrentes
  • Organismos comuns:
    • Staphylococcus aureus (mais comum)
    • Streptococcus
    • Fungos

Manifestações neurológicas de início tardio que surgem em indivíduos que sobrevivem à primeira infância com tratamento curativo:

• Neuropatias centrais e periféricas
• Perda sensitiva
• Fraqueza muscular
• Parkinsonismo
• Ataxia cerebelar
• Défice cognitivo

Fase acelerada

A síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) pode progredir para a fase acelerada caracterizada por linfohistiocitose hemofagocítica (LHF), onde os leucócitos defeituosos se dividem incontrolavelmente e sofrem metástase. Os sinais e sintomas incluem:

• Febre
• Icterícia
• Hepatoesplenomegalia
• Linfadenopatia
• Pancitopenia
• Hemorragia anormal
• Imunodeficiência profunda
• Falência do órgão

Diagnóstico

• Esfregaço de sangue periférico: grânulos azurofílicos gigantes podem ser vistos em
  • Neutrófilos
  • Eosinófilos
  • Granulócitos
• Esfregaço da medula óssea:
  • Mostra “corpos de inclusão gigantes” em células precursoras de leucócitos
  • Os grânulos são positivos para peroxidase e contêm enzimas lisossómicas.
• Exame microscópico do cabelo:
  • Grânulos de melanina aglomerados que são maiores que os encontrados em cabelos normais
  • Padrão de refringência brilhante e policromático
• Teste genético para mutações no gene LYST
• Avaliação laboratorial:
  • Neutropenia
  • Hipergamaglobulinemia

Tratamento

• Tratamento de escolha: transplante alogénico de células hematopoiéticas
• Tratamento de suporte:
  • Antibióticos profiláticos
  • Terapia antibiótica agressiva para infeções bacterianas agudas
  • Imunizações de rotina
  • Transfusões de plaquetas para hemorragia grave
  • Gestão da fase acelerada:
    • Corticosteroides
    • Imunoglobulina intravenosa (IVIG, pela sigla em inglês)
    • Quimioterapia (por exemplo, etoposídeo, metotrexato)
    • Esplenectomia

Diagnóstico Diferencial

• Deficiência de adesão leucocitária tipo 1: condição hereditária que resulta na falta de expressão de CD18 nos neutrófilos, levando a uma diminuição na capacidade dos neutrófilos de migrar dos vasos sanguíneos. Os doentes com esta condição terão infeções recorrentes, cicatrização tardia de feridas e contagem elevada de neutrófilos. A deficiência não está associada ao albinismo oculocutâneo. O diagnóstico é confirmado com citometria de fluxo que demonstra deficiência de CD18. O transplante de células-tronco hematopoéticas é o tratamento de escolha.
• Doença granulomatosa crónica: consequência de células fagocíticas defeituosas. Os doentes terão infeções recorrentes, abcessos e lesões granulomatosas de múltiplos órgãos. Pode ser observada hipergamaglobulinemia. O diagnóstico é feito com teste de função de neutrófilos para produção de superóxido. Profilaxia antimicrobiana, interferon gama, transfusão de granulócitos e transplante de células-tronco hematopoiéticas são opções de tratamento potenciais.
• Neutropenia congénita grave: doença rara resultante de mutações genéticas que afetam a mielopoiese. A condição manifesta-se na infância com infeções bacterianas com risco de vida. A neutropenia é encontrada na avaliação laboratorial, muitas vezes com uma contagem elevada de monócitos. A biópsia da medula óssea também ajudará no diagnóstico. O tratamento inclui fator estimulador de colónias de granulócitos e transplante de stem cells hematopoiéticas.
• Deficiência de mieloperoxidase: doença autossómica recessiva que causa comprometimento da destruição microbiana por fagócitos. A maioria dos doentes está assintomática, enquanto outros podem ter infeções fúngicas graves e recorrentes. O diagnóstico é feito com coloração histoquímica para mieloperoxidase nos neutrófilos. Não há tratamento específico para esta condição, mas os doentes devem ser tratados para qualquer infeção.