Síndrome de CHARGE

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 12.000–15.000 recém-nascidos
• A mortalidade é maior durante o período neonatal.

Genética

• Mais frequentemente devido a uma mutação de perda de função no gene CHD7
  • Produz a proteína CHD7, envolvida na remodelação da cromatina
  • A remodelação da cromatina controla a expressão do gene.
  • A proteína CHD7 alterada decompõe-se prematuramente.
  • Resulta na interrupção da remodelação da cromatina e escassa expressão génica.
  • Prejudica a diferenciação da crista neural em várias estruturas em todo o corpo.
• Padrão de hereditariedade: autossómica dominante
• Pode ser familiar, mas resulta mais frequentemente de mutações de novo (idiopáticas)
• A idade paterna avançada é, possivelmente, um fator de risco

Apresentação Clínica

Sintomas característicos

CHARGE é um acrónimo para descrever a apresentação clínica desta síndrome:

• C de Coloboma (um orifício na coroide, retina, íris e/ou disco ótico)
  • Unilateral ou bilateral
  • Comprometimento da visão dependendo da localização e tamanho
  • Também pode apresentar microftalmia
• H para Heart defects (defeitos cardíacos) (60%–70% dos casos)
  • Coartação da aorta
  • Estenose da válvula aórtica
  • Tetralogia de Fallot
  • Persistência do canal arterial
• A de Atresia of the choanae (atrésia coanal/ das coanas)
  • O tecido ósseo e/ou membranoso bloqueia a passagem nasal.
  • Denota-se pela incapacidade de passar o tubo nasogástrico.
• R de growth Retardation (atraso de crescimento) (60%–70% dos casos)
  • Percetível nos primeiros 6 meses de vida
  • Pode ser observado no útero
  • Baixa estatura
  • Devido ao défice de hormona do crescimento (GH, pela sigla em inglês) e défice de gonadotrofina
• G de Genital abnormalities (alterações genitais)
  • Hipogonadismo hipogonadotrófico
  • Micropénis, criptorquidia
  • Displasia labial
• E de Ear abnormalities (alterações do Ouvido) (100% dos casos)
  • Os canais semicirculares hipoplásicos são patognomónicos.
  • A orelha externa é pequena, de implantação baixa e quadrada, com hélices salientes.
  • Defeitos de desenvolvimento do ouvido médio e interno → défice auditivo

Condições associadas

• Características dismórficas faciais adicionais: face quadrada, paralisia do nervo facial, achatamento malar, micrognatia, fissura orofacial
• Alterações esqueléticas como escoliose, polidactilia, oligodactilia ou pé boto
• Fístula traqueoesofágica
• Dificuldades de alimentação e na deglutição/desnutrição
• Alterações neurológicas
• Défice intelectual e atraso no desenvolvimento
• Alterações renais

Diagnóstico

Critérios de diagnóstico

O diagnóstico da síndrome de CHARGE pode ser estabelecido se 2 critérios major e qualquer número de critérios minor estiverem presentes.

• 4 critérios major (4 Cs):
  1. Coloboma
  2. Atrésia coanal ou fenda palatina
  3. Alterações características do ouvido externo, médio ou interno, incluindo canais semicirculares hipoplásicos
  4. Variante CHD7 (patogénica)
• 7 critérios minor:
  1. Disfunção do nervo craniano, incluindo perda auditiva
  2. Disfagia/dificuldades de alimentação
  3. Alterações estruturais cerebrais
  4. Atraso no desenvolvimento/défice intelectual/autismo
  5. Disfunção hipotálamo-hipofisária (incluindo défices hormonais) e alterações genitais
  6. Malformações cardíacas ou esofágicas
  7. Alterações renais/esqueléticas/dos membros

Análises laboratoriais

• Hemograma completo (CBC, pela sigla em inglês)
• Análise da função renal
• Análise hormonal (↓ hormona do crescimento, ↓ gonadotrofinas)
• Estudos imunológicos

Imagiologia

• Ultrassonografia (US, pela sigla em inglês):
  • US craniana: realizada durante o período neonatal para excluir grandes malformações cerebrais
  • US abdominal: para excluir alterações renais
• Ecocardiografia: alterações valulares e defeitos cardíacos estruturais
• Deglutição de bário: dismotilidade esofágica
• Radiografias de tórax: para detetar alterações cardiopulmonares
• Tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RMN): alterações do prosencéfalo, atrofia cerebral, defeitos do mesencéfalo

Outros exames

• Eletroencefalograma (EEG)
• Eletrocardiograma (ECG)
• Audiometria
• Exame oftalmológico
• Avaliação psicológica e educacional

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

Estão disponíveis várias opções de tratamento de suporte e corretivo. O tratamento é adaptado aos sintomas e alterações presentes.

• Tratamento médico:
  • Suplementação de oxigénio na doença cardíaca cianótica
  • Alimentação nasogástrica se dificuldades de deglutição
  • Lágrimas artificiais se paralisia facial, para evitar cicatrizes na córnea
  • Aparelhos auditivos/implantes cocleares
  • Equipamento médico como ortóteses ou cadeiras de rodas para ajudar na mobilidade
  • Terapêutica androgénica em alguns casos para crescimento peniano
  • Fisioterapia para ajudar na mobilidade
  • Terapia da fala conforme necessário
• Tratamento cirúrgico:
  • Traqueostomia (colocação de um tubo na traqueia para estabilizar a passagem de ar)
  • Gastrostomia (colocação de um tubo no estômago para alimentação)
  • Miringotomia (colocação de um tubo na membrana timpânica na otite média)

Prognóstico

• A mortalidade é maior no período neonatal e na primeira infância devido a:
  • Doença cardíaca cianótica
  • Atrésia coanal bilateral
  • Atrésia esofágica
  • Alterações do sistema nervoso central (SNC)
• O tratamento é necessário para a sobrevivência, mas não há tratamentos curativos disponíveis.

Diagnóstico Diferencial

• Associação VACTERL: distúrbio que afeta vários sistemas do corpo no desenvolvimento fetal. VACTERL é o acrónimo para a constelação de características clínicas observadas nesta condição: Vertebral defects, Anal atresia, Cardiac defects, Tracheoesophageal fistula, Renal anomalies, and Limb abnormalities (defeitos vertebrais, atrésia anal, defeitos cardíacos, fístula traqueoesofágica, anomalias renais e dos membros inferiores). O distúrbio parece ocorrer esporadicamente sem um padrão de hereditariedade claro. A cognição não é afetada. O distúrbio é um diagnóstico de exclusão no contexto da presença de pelo menos 3 das características clínicas acima. O tratamento é conservador e cirúrgico, baseado nos sintomas e alterações.
• Síndrome de Kallmann: condição genética que causa hipogonadismo hipogonadotrófico e comprometimento do olfato. Foram observadas mutações no mesmo gene (CHD7) implicado na síndrome CHARGE em doentes com síndrome de Kallmann. Dada a sobreposição, os indivíduos com suspeita de síndrome de Kallmann podem ter características semelhantes às da síndrome CHARGE, embora muito mais leves, e devem realizar rastreios adicionais. Testes genéticos com sequenciamento de genes ajudam no diagnóstico e diferenciação.