Síndrome de Bartter

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Bartter (SB) é uma doença genética rara (autossómica recessiva) que resulta de um defeito na reabsorção de cloreto de sódio no segmento espesso do ramo ascendente do laço de Henle, levando a hipocalemia e alcalose metabólica. Esta síndrome simula a toma de diuréticos de ansa a longo prazo.

Epidemiologia

• Prevalência: 1 em 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos
• A síndrome de Bartter é menos comum que a síndrome de Gitelman (uma doença semelhante do túbulo renal, observada em 1-10 em 40.000 pessoas).
• A prevalência de heterozigotos com uma das mutações genéticas que causam síndrome de Bartter é > 1% nos Estados Unidos e chega a 3% na Ásia.

Fisiopatologia e Classificação

Fisiologia normal na ansa de Henle

Nas células que revestem a ansa de Henle:

• A bomba de sódio/potássio-adenosina trifosfatase (Na⁺/K⁺-ATPase) na membrana basolateral leva 3 Na⁺ para fora da célula (para dentro do sangue) e 2 K⁺ para dentro da célula, resultando em:
  • ↓ Concentração intracelular de Na⁺
  • ↑ Concentração intracelular K⁺
• O cotransportador Na⁺/K⁺-2Cl (também conhecido como NKCC2, da sigla em inglês) na membrana apical reabsorve 1 Na⁺, 1 K⁺, e 2 Cl^– do lúmen tubular.
  • Eletroneutro (2 cargas positivas e 2 negativas movendo-se na mesma direção)
  • Impulsionado pela baixa concentração de Na⁺ dentro da célula
• O Na⁺ trazido através do NKCC2 é bombeado para fora através do Na⁺/K⁺-ATPase
• O Cl^– trazido através do NKCC2 sai principalmente através do NKCC2 na membrana basolateral (chamado canal de cloro B (ClC-Kb))
  • O ClC-Ka (canal de cloro Ka) é outro canal de cloro que se pensa ter uma função redundante
  • Para que o ClC-Kb e o ClC-Ka funcionem corretamente, é necessária uma pequena subunidade proteíca chamada barttin.
  • Nota: Estes mesmos canais de cloro são encontrados no ouvido, e as mutações nestes canais podem levar à surdez.
• O K⁺ trazido para a célula através do NKCC2 é reciclado de volta para o lúmen através dos canais de potássio renal externo medular (ROMK) → permite a reabsorção contínua de NaCl
• Reabsorção de cálcio e magnésio:
  • O movimento de K⁺ carregado positivamente para o lúmen e Cl^– carregado negativamente para fora do lúmen (e para dentro da corrente sanguínea) faz com que o lúmen fique mais carregado positivamente do que o espaço peritubular.
  • Esta carga positiva impulsiona a reabsorção paracelular de Na⁺, Ca2⁺e Mg2⁺.

Fisiopatologia na síndrome de Bartter

Devido a um dos vários defeitos genéticos autossómicos recessivos, existe um distúrbio tubular renal variável, caracterizado pela espoliação de sal e hipocalemia em todos os subtipos.

• A síndrome de Bartter é caracterizada pelo comprometimento do NKCC2, que se encontra na porção espessa do ramo ascendente da ansa de Henle.
• A deficiência deste transportador vai ↓ reabsorção na porção espessa do ramo ascendente da ansa de Henle de:
  • Sódio
  • Potássio
  • Cloro
• ↓ Reabsorção de iões → leva ao ↑ da entrega distal destes iões
  • Estes iões permanecem no lúmen tubular enquanto a urina se desloca distalmente.
  • ↑ Entrega distal de Na⁺ → ↑ o gradiente de eletronegatividade através da membrana luminal → ↑ excreção de K⁺ → hipocalemia
  • ↑ Entrega distal de K⁺ → ↑ troca de K⁺ por H⁺ no tubo coletor → ↑ excreção de H⁺ → alcalose metabólica
• ↑ Na⁺ na urina → ↑ água livre na urina, resultando em:
  • Incapacidade de concentrar a urina
  • Depleção de volume → causa a ativação do SRAA e leva ao hiperaldosteronismo secundário
    • A estimulação a longo prazo da SRAA causa hiperplasia do aparelho justaglomerular e aumento dos níveis de renina.
• ↑ Libertação renal de prostaglandina E2
  • ↑ Fluxo de sangue renal e taxa de filtração glomerular
  • ↑ Secreção de Renina
  • ↑ Na⁺ e excreção de água livre
• Também ↑da perda urinária de cálcio e magnésio.
  • ↓ Reabsorção de NaCl → ↓ Reabsorção de Ca²⁺ e Mg⁺
  • A espoliação de cálcio na urina pode levar a nefrocalcinose.
• A ativação de mutações no recetor sensor de cálcio (CaSR) na membrana basolateral também pode prejudicar o transporte de NaCl → provoca uma forma ligeira de SB
  • ↑ função CaSR → ↓ efluxo de K⁺através da ROMK → ↓ atividade do NKCC2
  • Esta mutação é autossómica dominante.
  • Também leva a um “resetting” para baixo do nível de cálcio sérico normal → resulta na ↓ hormona paratiroideia (PTH) e hipocalcemia

Classificação por mutações

Existe uma heterogeneidade genética significativa na SB; pode resultar de mutações homozigotas ou heterozigotas mistas em qualquer um dos genes que reduzem a atividade dos transportadores de eletrólitos na porção espessa do ramo ascendente da ansa de Henle. Assim, a gravidade e a apresentação clínica da SB variam entre cada tipo.

Apresentação Clínica

As manifestações clínicas da SB são devidas principalmente a desequilíbrios eletrolíticos e respetivas consequências. Os sintomas são muito menos pronunciados nos heterozigotos. Os defeitos tubulares no transporte de iões produzem um distúrbio clínico semelhante ao observado com a toma de um diurético de ansa (por exemplo, furosemida) a longo prazo.

Apresentações em recém-nascidos

Tipicamente observado nos tipos I, II, IVa e IVb. Os achados mais comuns incluem:

• Polidrâmnios antenatal
• Parto prematuro
• Surdez neurossensorial (tipos IVa e IVb)
• Anormalidades eletrolíticas:
  • Hipocalemia
  • Alcalose metabólica
  • Hipercalciúria
• Poliúria
• Vómitos
• Diarreia
• Perda ponderal/Má progressão estaturo-ponderal
• Atraso de crescimento e desenvolvimento
• Características faciais anormais
  • Testa proeminente
  • Olhos grandes
  • Estrabismo
  • Orelhas salientes
  • Boca descaída

Apresentações em crianças, adolescentes e adultos

Os achados mais comuns incluem:

• Anormalidades eletrolíticas:
  • Hipocalemia
  • Alcalose metabólica
  • Hipercalciúria
  • Hipofosfatemia em alguns pacientes com hiperparatiroidismo secundário
  • Nível sérico normal ou ligeiramente diminuído de magnésio
• Vómitos
• Poliúria e polidipsia devido à diminuição da capacidade de concentração urinária
• Cãibras abdominais
• Desidratação/hipovolemia
• Hipotensão
• Obstipação
• Fraqueza muscular
• Disfunção renal (manifestação tardia):
  • Proteinúria
  • ↓ TFG

Diagnóstico

O diagnóstico de SB é realizado por achados laboratoriais após a suspeita clínica da história clínica e exame físico.

História clínica e exame objetivo

• Avaliar para vómitos sub-reptícios; os achados podem incluir:
  • Cicatrizes na mão por inserção na boca
  • Erosão dentária
  • Parotidite
• Excluir o uso de diuréticos não prescritos.
• Perguntar sobre história familiar de nefrocalcinose.
• Observar características faciais.
• Hipotensão (o hiperaldosteronismo primário apresentar-se-á normalmente com hipertensão).

Estudo laboratorial

• Electrólitos séricos:
  • Hipocalemia inexplicada (uma característica chave no diagnóstico da SB)
  • Alcalose metabólica
  • Hipomagnesemia
  • Hipofosfatemia
• Electrólitos urinários:
  • ↑ Cloro urinário (diferencia a SB dos vómitos sub-reptícios, que terão um ↓ Cl^– urinário)
  • ↑ Cálcio urinário (diferencia a SB da síndrome de Gitelman, que terá uma ↓ do Ca²⁺ urinário)
  • ↑ Sódio urinário
  • ↑ Potássio urinário
• Alterações adicionais do estudo laboratorial:
  • ↑ renina sérica
  • ↑ aldosterona sérica
  • ↑ Prostaglandina E2
  • ↑ PTH
• Podem ser utilizados testes genéticos para procurar por mutações específicas.
• Testes pré-natais:
  • Os níveis de cloro do fluido amniótico podem estar elevados.
  • O nível de alfa-fetoproteína está baixo na SB pré-natal.

Tratamento e Complicações

Os defeitos tubulares na SB não podem ser corrigidos (exceto por transplante renal). O objetivo do tratamento é diminuir os efeitos da elevação dos níveis das prostaglandinas, renina e angiotensina nos tipos I, II e IV. Na forma adulta mais ligeira, ou SB clássica, o objetivo principal é normalizar os níveis séricos de potássio.

Síndrome de Bartter pré-natal com polidrâmnio grave

• AINEs para antagonizar os efeitos da ↑ das prostaglandinas
  • Evitar os AINE após as 32 semanas de gestação (pode causar o encerramento prematuro do canal arterial).
  • Se forem utilizados AINEs, deve ser repetida uma avaliação ecografia para averiguar o desenvolvimento de regurgitação tricúspide
• Considerar amniocentese intermitente no 3º trimestre para tratar polidrâmnios graves através da drenagem excessiva de líquido amniótico.

Síndrome de Bartter Neonatal tipos I, II, e IV

• Pode ser necessária uma infusão salina intravenosa para tratar a desidratação.
• Será provavelmente necessária a suplementação oral de potássio.

Síndrome de Bartter infantil ou do adulto tipo III

• Suplementação oral de eletrólitos:
  • Para corrigir desequilíbrios de fluidos e eletrólitos
  • O mais provável é que seja necessário:
    • Potássio
    • Sódio
    • Magnésio
• AINEs:
  • Antagonizar os efeitos do aumento das prostaglandinas
  • Exemplos: indometacina, celecoxib
• Diuréticos poupadores de potássio:
  • Bloqueiam a troca tubulo-distal sódio-potássio → pode ↑ K⁺ sérico e reverter a alcalose metabólica
  • Exemplos: amilorida, espironolactona
• Inibidores da ECA e bloqueadores dos recetores de angiotensina:
  • Diminuem os níveis elevados de angiotensina II e aldosterona
  • Limitam a proteinúria
  • Aumentam o potássio sérico
• Transplante renal:
  • Para raros doentes com doença renal em fase terminal e/ou nefrocalcinose
  • As anomalias tubulares resolvem após o transplante renal, sem recorrência.

Complicações

• Arritmias cardíacas e morte súbita cardíaca devido a desequilíbrios eletrolíticos
• Má evolução estaturo-ponderal
• Atraso de desenvolvimento
• Osteopenia ou osteoporose devido à perda de cálcio ósseo

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Gitelman: distúrbio autossómico recessivo causado por uma das várias mutações nos genes que codificam os transportadores de cloreto de sódio e magnésio nos segmentos sensíveis à tiazida do nefrónio distal. A síndrome de Gitelman é caracterizada por perda renal de potássio, hipocalcemia, alcalose metabólica, hipocalciúria, hipomagnesemia e hiperaldosteronismo hiperreninémico com pressão arterial normal. Uma característica chave que diferencia a síndrome de Gitelman da síndrome de Bartter é o nível de cálcio urinário, que normalmente será normal-alto na SB e baixo na SG.
• Abuso de diuréticos com diuréticos de ansa: têm como alvo a porção espessa do ramo ascendente da ansa de Henle e aumentam a excreção de sódio, potássio, cloreto, cálcio, magnésio e água. A hipocalemia é um efeito adverso comum e pode ser significativa. Os diuréticos da ansa são utilizados principalmente no tratamento de patologias edematosas, como insuficiência cardíaca e cirrose. Também podem ser usados no tratamento da hipertensão.
• Síndrome de vómitos cíclicos: condição caracterizada por episódios recorrentes e prolongados de náuseas graves e vómitos. A alcalose metabólica e a hipocalemia podem resultar de perdas gastrointestinais. A causa é desconhecida e pode começar em qualquer idade. Os episódios de vómitos podem durar horas ou dias, com intervalos assintomáticos durante semanas. O diagnóstico é clínico, após exclusão de outras condições. O tratamento visa controlar os sintomas e evitar os desencadeantes, para além do uso de medicamentos para prevenir ou aliviar as náuseas.
• Bulimia nervosa: distúrbio alimentar caracterizado por episódios recorrentes de compulsão alimentar com comportamento compensatório inadequado, muitas vezes incluindo vómitos autoinduzidos e/ou abuso de diuréticos, laxantes ou hormonas tiroideias. A bulimia nervosa está frequentemente associada a psicopatologia. O tratamento consiste em psicoterapia e muitas vezes em agentes psicofarmacológicos.
• Estenose pilórica: obstrução da saída do estômago, devido à hipertrofia e hiperplasia do esfíncter pilórico. A estenose pilórica é a causa mais comum de obstrução gastrointestinal em crianças. Os recém-nascidos afetados apresentam tipicamente vómitos progressivos e não-biliares após a 3ª a 5ª semana de vida. e uma massa firme com forma semelhante a azeitona no epigástrio. O diagnóstico é feito por ecografia, e o tratamento consiste em fluidoterapia, correção de desequilíbrios eletrolíticos e cirurgia.
• Hiperaldosteronismo: definido como aumento da secreção de aldosterona a partir da zona glomerulosa do córtex adrenal. O hiperaldosteronismo pode ser primário ou secundário a outras causas. Classicamente, o hiperaldosteronismo primário apresenta hipertensão, hipocalemia e alcalose metabólica. O diagnóstico é feito através de testes laboratoriais e exames de imagem das glândulas suprarrenais. O tratamento envolve o uso de medicamentos antagonistas dos recetores de aldosterona e a excisão cirúrgica de quaisquer tumores secretores de aldosterona.