Síndrome de Alport

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Tipo mais comum de nefrite hereditária
• Afeta 1 em 50.000 recém-nascidos
• Os homens são mais frequentemente sintomáticos do que mulheres (hereditariedade ligada ao X)
• 80% dos homens afetados pela síndrome de Alport ligada ao cromossoma X desenvolverão algum grau de perda auditiva na adolescência.

Etiologia

• Causada por mutação em:
  • COL4A3
  • COL4A4
  • COL4A5
• Ligado ao X em 80% dos casos
• Pode ser autossómico recessivo ou autossómico dominante:
  • Autossómico recessivo: mutação em COL4A3 e COL4A4
  • Autossómico dominante:
    • Mutação heterozigótica
    • Comparado com a hereditariedade ligada ao X, progressão mais lenta para doença renal terminal (DRT)
    • Comparado com a hereditariedadeligada ao X, é menos provável ter manifestações extrarrenais

Fisiopatologia

A síndrome de Alport é um distúrbio genético decorrente de uma mutação nos genes que codificam as cadeias alfa do colagénio tipo IV, localizadas principalmente no cristalino, na cóclea e nos rins (glomérulo).

• Síndrome de Alport = produção alterada de filamentos + deposição de colagénio tipo IV na membrana basal
• A membrana basal glomerular (MBG) na síndrome de Alport é propensa a lesão proteolítica → ativação da quinase de adesão em podócitos e recetores de endotelina
  • Leva a:
    • Inflamação glomerular
    • Fibrose tubulointersticial
    • DRT
• Resultados patológicos da biópsia renal:
  • Microscopia ótica:
    • Normal na microscopia ótica inicial
    • Com a progressão, achados inespecíficos: glomeruloesclerose focal e segmentar, fibrose intersticial, atrofia tubular e presença de linfócitos e plasmócitos
  • Imunofluorescência: negativa
  • Microscópio eletrónico:
    • Delaminação longitudinal da lâmina densa da MBG (permite a existência de hematúria)
    • Aparência em cesta

Apresentação Clínica

A síndrome de Alport geralmente apresenta-se com achados renais, oculares e auditivos.

Apresentação renal (glomerulonefrite)

• Sintomas:
  • Hematúria macroscópica após infeção (geralmente infeções respiratórias superiores)
  • Edema
  • Hipertensão arterial
• Avaliação analítica:
  • Proteinúria
  • Declínio progressivo da função renal → eventual DRT (geralmente apresenta-se aos 16-35 anos de idade)

Achados oculares

• Lente em forma de cone (lenticone anterior) leva a:
  • Diminuição da acuidade visual
  • Refração anormal
• Catarata subcapsular
• Retinopatia: alterações pigmentares da retina, com manchas amarelas ou brancas (e.g. retinopatia em ponto e mancha)
• Erosão da córnea

Achados auditivos

Perda de audição neurosensorial:

• Começa com perda de audição para sons de alta frequência
• Surge no final da infância ou puberdade precoce, antes do início da DRT
• Secundária a alterações do colagénio tipo IV no ouvido interno

Diagnóstico

É necessária uma história completa, incluindo história familiar e exame físico para fazer um diagnóstico.

• Análise de urina:
  • Hematúria microscópica persistente observada em doentes < 10 anos de idade
  • Hematúria macroscópica
  • Proteinúria
  • Oligúria
• Microscopia de urina:
  • Presença de acantócitos
  • Cilindros hemáticos
• Painel de função renal: para avaliar a presença e o grau de insuficiência renal
• Biópsia renal:
  • Indicada em doentes com:
    • Análise de urina alterada
    • Acantócitos na microscopia de urina
    • Painel de função renal alterado
  • Microscopia ótica:
    • Delaminação da MBG
    • Glomérulos hipercelulares e inflamados
    • Se a microscopia ótica for normal, realizar imunocoloração para colagénio tipo IV das cadeias alfa-3, -4 e -5.
• Biópsia de pele:
  • Menos invasiva que a biópsia renal
  • Também pode ser usada para estabelecer o diagnóstico
  • Geralmente usada em crianças com suspeita de síndrome de Alport ligada ao X
  • Anticorpo monoclonal contra a cadeia alfa-5 do colagénio tipo IV, geralmente expresso na epiderme
• Testes genéticos:
  • Usados para confirmar o diagnóstico
  • Usados para identificar o padrão de hereditariedade

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

O tratamento visa limitar a progressão da doença renal e proteinúria. Não está disponível, atualmente, nenhum tratamento definitivo.

• Tratamento da glomerulonefrite:
  • Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA)
  • Bloqueadores do recetor de angiotensina (ARA):
    • Reduzir a pressão intraglomerular
    • Reduzir a proteinúria
    • Comprovado que atrasa o desenvolvimento de DRT
  • Os diuréticos podem ser usados, dependendo do grau de proteinúria.
• Diálise e transplante renal (após o desenvolvimento da DRT):
  • O transplante é curativo para os sintomas renais.
  • 3% de risco de nefrite de Alport pós-transplante ou de desenvolver doença do anticorpo anti-MBG de novo no 1º ano após o transplante; alta taxa de retransplante
• Tratamento ocular:
  • Lenticone anterior: Pode ser considerada facoemulsificação e implante de lente intraocular.
• Tratamento auditivo:
  • Os aparelhos auditivos são benéficos
  • A perda auditiva não é afetada pelo transplante renal

Prognóstico

• Forma masculina ligada ao X:
  • 50% requerem diálise ou transplante renal aos 30 anos.
  • 90% desenvolvem DRT aos 40 anos.
• Forma feminina ligada ao X:
  • 12% desenvolvem DRT aos 40 anos.
  • 30%–40% desenvolvem DRT aos 6 anos.
• Forma autossómica recessiva: insuficiência renal aos 20 anos
• Forma autossómica dominante: retarda a DRT até à meia-idade

Diagnóstico Diferencial

• Nefropatia por IgA (doença de Berger): ocorre quando a IgA se acumula nos rins: Na maioria dos países desenvolvidos, a nefropatia por IgA é a causa mais comum de glomerulonefrite primária. A doença autoimune é frequentemente desencadeada por uma infeção respiratória superior, mas também pode ser desencadeada por uma infeção gastrointestinal ou o exercício. A doença apresenta-se mais frequentemente na 2ª a 3ª décadas de vida.
• Doença da MBG fina: caracterizada pelo adelgaçamento da MBG; causa de hematúria microscópica isolada: Em doentes com doença da MBG fina, a pressão arterial e a excreção de proteínas são normais. A manifestação característica é a hematúria microscópica assintomática persistente ou intermitente.
• Glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda: resposta imune observada 2 a 4 semanas após uma infeção estreptocócica da faringe ou da pele por estreptococos do grupo A: A glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda é caracterizada pelo aparecimento súbito de edema, hematúria, hipertensão e proteinúria.
• Doença cística medular: também conhecida como doença renal tubulointersticial autossómica dominante: A doença cística medular é um distúrbio hereditário no qual vários pequenos sacos cheios de líquido (cistos) preenchem a medula do rim. A fibrose cicatricial ou tubulointersticial também ocorre nos túbulos do rim.
• Displasia renal multicística: doença renal cística congénita: A displasia renal multicística geralmente apresenta-se como uma massa abdominal em bebés. Os doentes apresentam 1 ou 2 rins grandes e não funcionais que estão distendidos por sacos ou cistos cheios de líquido.
• Doença renal policística: doença multissistémica progressiva que pode ser herdada de forma autossómica dominante ou recessiva: A doença renal policística autossómica dominante é mais comum e apresenta-se com rins grandes e multicísticos com envolvimento do pâncreas, baço e fígado.