Segundos Mensageiros

Descrição Geral dos Segundos Mensageiros

Os segundos mensageiros são moléculas de sinalização intracelular libertadas pela célula em resposta aos primeiros mensageiros, que são moléculas de sinalização extracelular.

• Primeiros mensageiros (ligandos):
  • Fatores extracelulares
  • Hormonas
  • Neurotransmissores
  • Adrenalina
  • Hormona do crescimento (GH, pela sigla em inglês)
  • Serotonina
• Categorias de segundos mensageiros e as suas funções específicas:
  • Nucleótidos cíclicos e outras moléculas solúveis: sinal dentro do citosol
    • Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, pela sigla em inglês)
    • Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP, pela sigla em inglês)
  • Mensageiros lipídicos: origem nas membranas celulares
    • Diacilglicerol (DAG)
    • Trifosfato de inositol (IP₃, pela sigla em inglês)
    • Fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP₃, pela sigla em inglês)
  • Iões: sinal dentro e entre compartimentos celulares
    • Cálcio (Ca)
    • Mg
  • Gases e radicais livres: podem sinalizar em toda a célula e nas células vizinhas
    • Óxido nítrico (NO)
    • Monóxido de carbono (CO)
    • Sulfeto de hidrogénio (H₂S)
• Os segundos mensageiros podem ativar diversas funções, incluindo:
  • Proliferação
  • Diferenciação
  • Migração
  • Sobrevivência
  • Apoptose

Nucleótidos Cíclicos

Monofosfato de adenosina cíclico

• Propriedades gerais:
  • Segundo mensageiro comum observado na resposta de luta ou fuga, assim como noutras vias metabólicas
  • Derivado do trifosfato de adenosina (ATP, pela sigla em inglês)
• Síntese em resposta ao primeiro mensageiro:
  • Os primeiros mensageiros (e.g., adrenalina) ligam-se aos recetores extracelulares.
  • Causam ativação intracelular das subunidades da proteína G do recetor
  • A proteína G ativa a adenilato ciclase.
  • A adenilato ciclase catalisa a conversão do ATP em cAMP.
  • Os níveis intracelulares de cAMP aumentam.
• Atividade do segundo mensageiro:
  • O cAMP apresenta como alvo a proteína quinase A (PKA, pela sigla em inglês).
  • 2 moléculas de cAMP ligam-se à PKA → ativam-na
  • A PKA fosforila resíduos de serina ou treonina nas proteínas alvo.
  • A fosforilação afeta a atividade de vários grupos de proteínas, particularmente aquelas que regulam o metabolismo de açúcares, glicogénio e lípidos.
  • Assim, a concentração intracelular de cAMP determina a fração de PKA na sua forma ativa e a taxa a que esta fosforila os seus substratos.
• Exemplos:
  • Via da adrenalina:
    • A adrenalina liga-se ao recetor beta adrenérgico de uma célula muscular.
    • Ativação da proteína G → aumento dos níveis de cAMP
    • A ativação da PKA provoca a ativação da glicogénio fosforilase.
    • Aumento da degradação de glicogénio para uma resposta de luta ou fuga.
  • A via do glucagon apresenta um mecanismo semelhante.

Monofosfato de guanosina cíclico

• Síntese em resposta ao primeiro mensageiro:
  • A ativação da guanilato ciclase (GC) converte o trifosfato de guanosina (GTP, pela sigla em inglês) em cGMP.
  • A ativação da GC pode ser desencadeada por:
    • Hormonas peptídicas impermeáveis à membrana que se ligam a recetores de membrana extracelular
    • NO que se difunde através da membrana plasmática, ativando a GC no citoplasma
• Atividade do segundo mensageiro:
  • Aumento dos níveis de cGMP → aumento da atividade da proteína quinase dependente de cGMP (PKG, pela sigla em inglês)
  • A PKG fosforila proteínas que regulam:
    • Condutância do canal iónico
    • Glicogenólise
    • Apoptose celular
• Exemplos: o cGMP funciona como um sinal para:
  • Relaxamento do músculo liso nos vasos sanguíneos → vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo.
  • Regulação dos canais de Na no olho, controlando a fototransdução e a transmissão de imagens para o cérebro

Lípidos

Os lípidos presentes na membrana plasmática, como o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP₂, pela sigla em inglês), são frequentemente modificados e utilizados como segundos mensageiros. A ligação dos primeiros mensageiros aos recetores permite a ativação de enzimas modificadoras de lípidos, provocando a hidrolisação de cadeias acil específicas ou grupo polar em grupos lipídicos específicos, permitindo o seu funcionamento como segundos mensageiros.

Diacilglicerol e trifosfato de inositol

• Síntese em resposta ao primeiro mensageiro:
  • A ligação de ligandos a um recetor acoplado à proteína G (GPCR, pela sigla em inglês) (e.g., histamina) ou a um recetor de tirosina quinase (RTK, pela sigla em inglês) (e.g., hormona do crescimento) ativa a fosfolipase C (FLC)
  • A FLC cliva o PIP₂, criando 2 segundos mensageiros: DAG e IP₃.
• Atividade do segundo mensageiro:
  • Cascata do IP3 → libertação de Ca2+ do retículo endoplasmático/sarcoplasmático → contração muscular ou libertação de hormona (dependendo do tipo de célula).
  • A cascata do DAG funciona com o Ca2+ libertado da via do IP₃ para ativar a proteína quinase C → fosforilação de outras proteínas.

Fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato

• Síntese em resposta ao primeiro mensageiro:
  • O fator de crescimento (primeiro mensageiro) liga-se aos recetores da tirosina quinase
  • A tirosina quinase ativa a fosfoinositida 3-quinase (PI₃K, pela sigla em inglês)
  • Induz a fosforilação de PIP₂ no 3′ para produzir PIP₃, um segundo mensageiro
• Atividade do segundo mensageiro:
  • O PIP₃ apresenta como alvo a quinase pró-sobrevivência Akt no citosol celular.
  • Uma vez ligada, a Akt move-se para a membrana plasmática, onde está envolvida numa via de sinal complexa que promove a sobrevivência e o crescimento celular.

Iões

• Descrição geral:
  • Os iões e gradientes de iões apresentam funções de sinalização complexas dentro das células (e.g., propagação do potencial de ação e cofatores de sinal).
  • O Ca e Mg também podem funcionar como segundos mensageiros intracelulares.
  • Estes podem ser libertados das reservas intracelulares ou importados para a célula a partir do espaço extracelular.
• Ca:
  • Em resposta a sinais, como o IP₃, os níveis intracelulares de Ca podem aumentar drasticamente e atuar como um segundo mensageiro por:
    • Iões individuais que se ligam diretamente às proteínas, afetando a sua atividade
    • Alterações nos níveis gerais da concentração de Ca ativando proteínas sensíveis ao cálcio que apresentam efeitos a jusante
  • Os níveis intracelulares de Ca são regulados de forma rigorosa.
    • As bombas e os canais funcionam para armazenar Ca no retículo endoplasmático (RE) ou removê-lo da célula.
    • Uma proteína tampão, como a parvalbumina, pode absorver o excesso de cálcio.
  • Terminação do sinal: as bombas e os canais removem ativamente o Ca da célula, transportando-o para o RE ou para fora da célula.
• Mg:
  • Funciona como um segundo mensageiro semelhante ao cálcio
  • Pode contribuir ainda mais para a sinalização antagonizando a atividade de sinalização do Ca (o Mg reduz os níveis de Ca ao inibir o seu transporte para o citosol)