Secreções Gastrointestinais

Fases da digestão

A digestão é dividida em 3 fases: cefálica, gástrica e intestinal.

Fase cefálica

• Começa quando o cérebro recebe estímulos sensoriais sobre o alimento dos quimio e mecanorrecetores localizados nas cavidades oral e nasal.
• Os estímulos sensoriais capazes de estimular a atividade gástrica incluem:
  • Ver, cheirar, provar ou pensar em comida
  • Mastigar e engolir
• Induz os centros cerebrais superiores para estimular o núcleo dorsal do vago
• O nervo vago (parassimpático) liberta acetilcolina (ACh), que provoca:
  • ↑ Secreções salivares
  • ↑ Secreções gástricas (HCl, pepsinogénio) → digestão química
  • ↑ Motilidade gástrica → digestão mecânica

Fase gástrica

• Começa quando o alimento ingerido entra no estômago
• Os estímulos incluem:
  • Estímulos químicos: por exemplo, a presença de proteínas, péptidos e aminoácidos
  • Estímulos mecânicos: por exemplo, alongamento
• Os estímulos desencadeiam vários reflexos → ↑ secreções gástricas e motilidade
  • Reflexos curtos (reflexos locais):
    • Fazem parte do sistema nervoso entérico (SNE)
    • Os sinais sensoriais viajam para os corpos celulares no SNE (localizado no interior da parede intestinal).
    • O SNE coordena a resposta → envia um sinal através dos nervos eferentes do SNE → a ACh estimula ↑ secreções gástricas e motilidade gastrointestinal (GI)
  • Reflexos longos (reflexos vago-vagais):
    • A resposta é coordenada no cérebro.
    • Os sinais sensoriais são transmitidos aos nervos aferentes do nervo vago → viajam para o núcleo dorsal do vago na medula
    • O núcleo dorsal do vago coordena a resposta → envia um sinal através do nervo vago eferente para o estômago → a ACh estimula a secreção gástrica e a motilidade GI

Fase intestinal

• Começa quando o alimento sai do estômago e entra no duodeno
• Duodeno:
  • Modula a atividade gástrica via hormonas e reflexos neuronais:
    • Inicialmente, os sinais estimulam a atividade gástrica.
    • Posteriormente, os sinais inibem a atividade gástrica.
  • Secreta moléculas sinalizadoras (por exemplo, colecistocinina) que estimulam as secreções do pâncreas e da vesícula biliar
• Começa a absorção de nutrientes.

Secreções Salivares

Funções das secreções salivares

• Proteção da cavidade oral
• Lubrificação
• Digestão de hidratos de carbono e lípidos

Glândulas salivares

Existem 3 glândulas salivares primárias (todas com estrutura tubuloacinar), que juntas produzem uma combinação de secreções serosas e mucosas.

• Glândulas parótidas: secreção serosa
• Glândulas submandibulares: secreções serosas e mucosas
• Glândulas sublinguais: principalmente secreções mucosas, com um pequeno componente seroso

Constituintes da saliva

A saliva consiste em:

• Água
• Muco
• Eletrólitos:
  • K ⁺ : auxilia na reabsorção de Na ⁺ e água
  • HCO ₃^– : atua como tampão para o ácido
• Enzimas:
  • Amilase salivar: digestão do amido
  • Lipase lingual: digestão de lípidos
• Agentes antimicrobianos:
  • Muramidase: lisozima (uma enzima que consegue destruir as paredes celulares de certas bactérias)
  • Lactoferrina: liga-se ao ferro, ajudando a prevenir o crescimento bacteriano
  • IgA: mediador imunológico (anticorpo secretado)

Produção de saliva

Descrição geral:

• A saliva é produzida pelas células acinares nas glândulas salivares como um filtrado.
• Modificado pelas células ductais à medida que se move através dos ductos
• As glândulas salivares secretam aproximadamente 1 a 1,5 L de saliva diariamente.

Células acinares:

As células acinares secretam um filtrado, com Na ⁺ , K ⁺ , Cl ^– , HCO ₃^– , água e outras substâncias.

• A bomba de Na ⁺ /K ⁺ ATPase mantém:
  • K ⁺ concentrado nas células acinares
  • Na ⁺ concentrado no espaço intersticial
• Movimento de Na ⁺ :
  • Na ⁺ move-se por via paracelular para o lúmen dos ácinos a favor do seu gradiente de concentração → Na ⁺ é secretado na saliva
  • Move-se para as células acinares através do cotransportador Na ⁺ /Cl ^– na membrana basolateral → Na ⁺ é transportado para o espaço intersticial com H ⁺
• Movimento da água:
  • A água segue o Na ⁺ para o lúmen através dos canais de aquaporina nas células acinares.
  • Movimento isosmótico
• Movimento de K ⁺ :
  • Concentrado nas células acinares, devido à ação da bomba Na ⁺ /K ⁺ ATPase
  • Move-se para o lúmen através dos canais de K ⁺, a favor do seu gradiente de concentração
• Movimento de Cl ^– , H ⁺ e HCO ₃^– :
  • O CO ₂ é produzido durante o metabolismo → CO ₂ reage com H ₂ O → ácido carbónico (H ₂ CO ₃ ) → divide-se em H ⁺ e HCO ₃^–
  • H ⁺ e Na ⁺ são transportados para o espaço intersticial através do cotransportador H ⁺ /Na ⁺ na membrana basolateral.
  • HCO ₃^– (do metabolismo) e Cl ^– (do cotransportador Na ⁺ /Cl ^– basolateral) são secretados através do cotransportador HCO ₃^– /Cl ^– na membrana apical (luminal)
• Produzem e secretam outras substâncias (por exemplo, mucina, enzimas) nos ácinos

Células ductais:

As células ductais modificam o filtrado à medida que ele se move através dos ductos, reabsorvendo Na ⁺ e Cl ^– e secretando mais K ⁺ e HCO ₃^– .

• Reabsorção de Na ⁺ e secreção de K ⁺ :
  • Na ⁺ e H ⁺ são reabsorvidos através da membrana apical através do cotransportador Na ⁺ /H ⁺ .
  • Na ⁺ é bombeado através da membrana basolateral para o espaço intersticial através da bomba Na ⁺ /K ⁺ ATPase.
  • H ⁺ é reciclado de volta para o lúmen enquanto K ⁺ é secretado: H ⁺ e K ⁺ são movidos através da membrana apical através do cotransportador H ⁺ /K ⁺ .
• Reabsorção de Cl ^– e secreção de HCO ₃^– :
  • Produz-se CO ₂ durante o metabolismo → CO ₂ combina com H ₂ O → H ₂ CO ₃ → divide-se em H ⁺ e HCO ₃^–
  • HCO ₃^– é trocado por Cl ^– na membrana apical (HCO ₃^– é secretado e Cl ^– é reabsorvido na célula ductal) através do canal de troca HCO ₃^– /Cl ^– .
  • O Cl ^– é reabsorvido no espaço intersticial através dos canais de Cl ^– .
  • H ⁺ (resto da reação da anidrase carbónica) é removido através da membrana basolateral através do canal de troca H ⁺ /Na ⁺ (Na ⁺ move-se a favor do seu gradiente de concentração para dentro da célula).
• Como a água não é reabsorvida (mas alguns iões são), a saliva resultante é hipotónica.

Controlo e regulação das secreções salivares

• Envolvidos na fase cefálica da digestão:
  • Entrada sensorial capaz de estimular a salivação:
    • Pensar em comida
    • Ver, cheirar ou provar comida
  • Induz os centros cerebrais superiores a estimular o SNA (principalmente o parassimpático)
• A estimulação parassimpática aumenta as secreções salivares através de:
  • ACh: aumenta as secreções salivares
  • Péptido intestinal vasoativo (VIP, pela sigla em inglês): aumenta o fluxo sanguíneo para as glândulas salivares
• Estimulação simpática: aumenta as secreções salivares em menor grau através da libertação de norepinefrina

Relevância clínica das secreções salivares

A xerostomia, ou boca seca, é o termo clínico usado para identificar a deficiência de secreção salivar, que ocorre frequentemente como parte da síndrome de Sjögren, como efeito adverso de alguns medicamentos (como antidepressivos, anti-hipertensores ou anticolinérgicos) e em indivíduos submetidos a radioterapia para cancro da cabeça e do pescoço.

Secreções Gástricas

Funções do estômago

• Proteger o resto do sistema GI, eliminando a maioria dos microorganismos
• Preparação de quimo para o intestino delgado via:
  • Digestão mecânica
  • Digestão química através de ácido e pepsinogénio
• Absorção de substâncias lipofílicas
• Armazenamento e libertação gradual de material no duodeno (regula a entrada de alimentos no intestino delgado)

Glândulas oxínticas gástricas: células e respetivas secreções

As glândulas oxínticas gástricas são encontradas debaixo (e com abertura) nas fossas gástricas. As glândulas contêm vários tipos de células, incluindo:

• Células mucosas superficiais:
  • Revestem as fossas gástricas
  • Secretam bicarbonato e muco insolúvel:
    • Forma uma barreira protetora contra o ambiente ácido do estômago
    • Concentra bicarbonato no muco
• Células mucosas do colo:
  • Localizadas no colo das glândulas, onde se unem às fossas gástricas
  • Secretam muco solúvel
• Células estaminais:
  • Encontradas entre as fossas e a entrada das glândulas
  • Produzem novas células para substituir as células mucosas da superfície nas fossetas e as células glandulares abaixo
  • As células epiteliais do estômago são substituídas a cada 3 a 6 dias.
• Células parietais:
  • Localizadas na região média inferior das glândulas
  • Secretam:
    • HCl
    • Fator intrínseco: importante para a absorção de vitamina B12
• Células principais:
  • São as células glandulares mais numerosas
  • Localizadas na região média inferior das glândulas
  • Secretam:
    • Pepsinogénio → convertido na sua forma ativa pepsina pelo HCl → quebra as proteínas
    • Lipase gástrica → quebra as gorduras
• Células enteroendócrinas:
  • Localizado na base das glândulas
  • As células D secretam somatostatina:
    • Inibição de muitas secreções
    • Libertado em resposta ao H ⁺ (a maneira natural de “desligar” a produção de ácido)
  • As células G secretam gastrina:
    • Estimula as células parietais a secretar HCl
    • Tem efeitos tróficos/de crescimento na mucosa GI
    • Libertada em resposta a proteínas, péptidos e aminoácidos
  • As células do tipo enterocromafina (ECL, pela sigla em inglês) secretam histamina (que estimula as células parietais a secretar HCl).
  • Outros mensageiros químicos secretados pelas células enteroendócrinas:
    • Substância P
    • VIP
    • Secretina
    • Neuropéptido Y

Produção e secreção de ácido nas células parietais

• O metabolismo normal produz CO ₂ → combina-se com H ₂ O → H ₂ CO ₃ → divide-se em H ⁺ + HCO ₃^–
• O H ⁺ é bombeado para o lúmen em troca de K ⁺ pela H ⁺ /K ⁺ ATPase:
  • 1 molécula de K ⁺ é trazida para dentro da célula.
  • O K ⁺ deixa a célula através da membrana basolateral a favor do seu gradiente de concentração através de um canal de K ⁺ .
• O HCO ₃^– é trocado com Cl ^– através da membrana basolateral:
  • O HCO ₃^– é transportado para o espaço intersticial.
  • O Cl ^– é transportado para a célula → move-se para o lúmen através do seu próprio canal
• Resultado final:
  • H ⁺ e Cl ^– são secretados no lúmen.
  • K ⁺ e HCO ₃^– são transportados para o espaço intersticial.

Controlo e regulação das secreções gástricas

As secreções gástricas são fortemente influenciadas pela sinalização parassimpática via nervo vago (nervo craniano X), que liberta ACh, que induz a produção de ácido por várias vias.

• Produção de secreções:
  • 40% na fase cefálica
  • 50% na fase gástrica
  • 10% na fase intestinal
• A secreção de HCl das células parietais é estimulada por:
  • ACh dos nervos vago e nervos mioentéricos (vias reflexas longas e curtas, respetivamente)
  • Gastrina das células G no estômago
  • Histamina das células ECL no estômago
• A secreção de HCl é inibida por:
  • Somatostatina
  • Prostaglandinas

Vias de estimulação ácida

• Via direta (ativação direta das células parietais):
  • A ACh estimula os recetores muscarínicos (M₃) das células parietais.
  • Ativa a G _q (uma proteína G)
  • A G _q ativa a fosfolipase C (FLC).
  • A FLC cliva o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP ₂, pela sigla em inglês), para produzir:
    • Inositol trifosfato (IP ₃) → libertação de cálcio (Ca ²⁺ ) do retículo endoplasmático (RE)
    • Diacilglicerol (DAG) → fosforilação da proteína quinase C (PKC, pela sigla em inglês)
  • Tanto o Ca ²⁺ como a PKC ativam a H ⁺ /K ⁺ ATPase para secretar H ⁺.
• Via da gastrina:
  • A ACh estimula as células G a libertarem gastrina.
  • A gastrina ativa os recetores de colecistocinina B nas células parietais.
  • A colecistocinina B ativa a FLC → cliva PIP ₂ em IP ₃ + DAG → ↑ Ca ²⁺ + PKC → ↑ atividade da H ⁺ /K ⁺ ATPase
• Via da histamina:
  • A ACh estimula as células ECL a libertar histamina.
  • A histamina ativa os receptores H ₂ nas células parietais.
  • Os recetores H₂ ativam a G_s (uma proteína G).
  • A G_s ativa a adenilato ciclase (AC).
  • A AC converte o ATP em AMPc.
  • O cAMP fosforila/ativa a proteína quinase A (PKA, pela sigla em inglês).
  • A PKA estimula a H ⁺ /K ⁺ ATPase a secretar H ⁺.
• Os efeitos destas vias são de natureza potencializadora/sinérgica → A atividade de ACh + gastrina + histamina resulta simultaneamente numa maior secreção de HCl do que a soma da secreção de HCl se cada uma delas atuasse isoladamente.

Vias de inibição de ácido

Somatostatina e prostaglandinas:

• A somatostatina (libertada pelas células D no estômago) e as prostaglandinas ativam a proteína inibitória G_i.
• A G_i inibe a AC → dimiunição dos níveis de AMPc → ↓ ativação de PKA → ↓ atividade da H ⁺ /K ⁺ ATPase

Relevância clínica das secreções gástricas

• Doença do refluxo gastroesofágico (DRGE): ocorre quando o ácido do estômago frequentemente flui de volta para o esófago. O refluxo ácido pode irritar o revestimento do esófago, causando sintomas como ardor retroesternal (azia) e pode eventualmente levar à inflamação (esofagite), metaplasia (esófago de Barrett) e progressão para cancro do esófago. A DRGE não complicada pode ser controlada com mudanças de estilo de vida e medicamentos de venda livre.
• Esófago de Barrett: uma condição caracterizada por alterações metaplásicas no epitélio escamoso estratificado normal do esófago para epitélio colunar. A alteração é consequência da DRGE crónica e é considerada pré-maligna.
• Medicamentos para reduzir as secreções de ácido gástrico: Os medicamentos incluem inibidores da bomba de protões (IBPs) e antagonistas dos receptores H ₂ e estão frequentemente indicados no tratamento da úlcera péptica (DUP), DRGE e dispepsia. O mecanismo de ação dos IBPs na redução do ácido gástrico é pela inibição da H ⁺ /K ⁺ ATPase nas células parietais, enquanto o dos bloqueadores H ₂ é pela inibição dos efeitos estimulatórios da histamina nas células parietais.
• Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE): um tumor secretor de gastrina (geralmente maligno) que surge do pâncreas, estômago, duodeno, jejuno e/ou gânglios, que se caracteriza por úlceras pépticas recorrentes/refratárias, refluxo gastroesofágico e diarreia. O diagnóstico baseia-se nos níveis elevados de gastrina sérica em jejum. O tratamento é sintomático e/ou ressecção cirúrgica do tumor.

Secreções Pancreáticas

Tipos de tecido pancreático

Existem 2 tipos de tecidos pancreáticos:

• Exócrino (85% da massa):
  • Libertação de enzimas pancreáticas no duodeno
  • Disposto como aglomerados de ácinos com drenagem para um sistema ductal → ductos pancreáticos principais e acessórios → duodeno
• Origem endócrina:
  • Libertação de hormonas na corrente sanguínea
  • As células estão localizadas em aglomerados conhecidos como ilhotas.
  • Células α: secreção de glucagon
  • Células β: secreção de insulina
  • 𝛿 células: secreção de somatostatina

Secreções do pâncreas exócrino

O pâncreas exócrino secreta uma mistura conhecida como suco pancreático, que contém água, enzimas, zimogénios (proteínas inativas), HCO ₃^– e eletrólitos:

• Tampão (neutraliza o ácido do estômago): HCO ₃^–
• Para a digestão dos hidratos de carbono: amilase pancreática
• Para a digestão dos lípidos:
  • Lipase pancreática
  • Fosfolipase A ₂
  • Colesterol esterase
• Para a digestão das proteínas e péptidos (secretados principalmente como zimogénios):
  • Tripsinogénio → ativado por enteroquinase (uma glicoproteína ligada à borda em escova) em tripsina
  • Quimotripsinogénio → ativado pela tripsina em quimotripsina
  • Procarboxipeptidase → ativado por tripsina em carboxipeptidase
  • Proelastase → ativado pela tripsina elastase
• Para a digestão dos nucleótidos:
  • Ribonuclease (RNAse)
  • Desoxirribonuclease (DNAse)

Concentrações de iões no suco pancreático

• HCO3 ^–_:
  • Secretado ativamente: concentração no suco pancreático > que no plasma
  • A secreção aumenta à medida que a taxa de fluxo aumenta.
• Cl- ^:
  • Ativamente reabsorvido: concentração no suco pancreático < à do plasma
  • A reabsorção diminui à medida que a taxa de fluxo aumenta.
• Mecanismo de secreção de HCO ₃^– e reabsorção de Cl ^– :
  • O CO ₂ entra nas células → combina-se com a água para formar H ₂ CO ₃ → divide-se em H ⁺ e HCO ₃^–
  • O H ⁺ move-se novamente para o espaço intersticial, através do canal de troca de H ⁺ /Na ⁺ da membrana basolateral.
  • O HCO ₃^– é secretado através da membrana apical no lúmen através do canal de troca HCO ₃^– /Cl ^– .
  • O Cl ^– pode ser reciclado de volta ao lúmen através do canal Cl ^– .
  • O Na ⁺ é removido da célula para através da membrana basolateral através da Na ⁺ /K ⁺ ATPase.
• O Na ⁺ e o K ⁺ não são secretados nem reabsorvidos ativamente:
  • A concentração no suco pancreático é semelhante à do plasma.
  • Algum Na ⁺ move-se paracelularmente para o lúmen.
  • A água segue o Na ⁺ para o lúmen.

Controlo e regulação

Percentagem de secreções produzidas:

• 25% na fase cefálica, estimulada principalmente pela ACh libertada pelo nervo vago
• 10% na fase gástrica, estimulada principalmente pelos reflexos vagais
• 65% na fase intestinal, estimulada por secretina e colecistocinina, ambas hormonas libertados no duodeno

Estimulação da secreção:

• Libertação de secretina e colecistocinina do duodeno:
  • O conteúdo ácido no estômago induz a libertação de secretina.
  • Os aminoácidos e as gorduras induzem a libertação de colecistocinina.
  • A secretina e a colecistocinina entram na corrente sanguínea e são transportadas para o pâncreas.
• Estimulação neuronal:
  • Estimulação direta pelo nervo vago (ACh)
  • Estimulação através de outros neurotransmissores:
    • VIP
    • Péptido libertador de gastrina (GRP, pela sigla em inglês)
• As 2 principais vias intracelulares desencadeiam a secreção de sucos pancreáticos:
  • ↑ AMPc intracelular, causado por:
    • Secretina
    • VIP
  • ↑ Ca ²⁺ intracelular:
    • ACh
    • Colecistocinina
    • GRP
  • Ambas as vias resultam em fosforilação de proteínas estruturais e reguladoras → induzem a ancoragem e fusão dos grânulos de secreção → as proteínas são secretadas nos ácinos

Relevância clínica das secreções pancreáticas

• Pancreatite aguda: ocorre quando as enzimas pancreáticas ficam retidas no pâncreas, resultando em autodigestão. A pancreatite aguda pode ocorrer devido a obstrução (por exemplo, cálculos biliares, cancro na cabeça do pâncreas) e em casos de fibrose quística.
• Fibrose quística: uma doença autossómica recessiva causada por mutações no gene CFTR. As mutações levam à disfunção dos canais de Cl ^–, resultando na formação de um muco hiperviscoso. O muco hiperviscoso obstrui o fluxo de suco pancreático e bílis no trato gastrointestinal, resultando numa digestão deficiente, má absorção e doença hepática e pancreática progressiva. As apresentações clínicas comuns incluem infeções respiratórias crónicas, má evolução estaturo-ponderale insuficiência pancreática (devido à perda da função exócrina).

Secreções Hepatobiliares (Bílis)

Bílis

• Sintetizada pelos hepatócitos
• Transportada para a vesícula biliar (através dos ductos hepático e cístico) para ser armazenada
• Função primária: emulsificação (em vez de digestão) das gorduras

Componentes das secreções biliares (ou seja, bílis)

• Sais biliares
• Colesterol
• Lecitina
• Bilirrubina
• Iões

Concentração da bílis na vesícula biliar

A função primária da vesícula biliar é o armazenamento e concentração da bílis. A bílis pode ser concentrada na vesícula biliar em cerca de 5%‒20% por desidratação:

• Na ⁺ :
  • Reabsorvido do lúmen em troca de H ⁺ via canal de troca Na ⁺ /H ⁺ na membrana apical
  • O Na ⁺ dentro da célula é então bombeado através da Na ⁺ /K ⁺ ATPase (em troca de K ⁺) na membrana basolateral para o espaço intersticial.
• Cl- ^:
  • Reabsorvido do lúmen em troca de HCO ₃^– via canal de troca HCO ₃^– /Cl ^– na membrana apical
  • Cl ^– dentro da célula move-se para o espaço intersticial através dos canais de Cl ^– na membrana basolateral.
• A água segue o NaCl:
  • Move-se do lúmen da vesícula biliar para o espaço intersticial
  • Via movimento transcelular e paracelular

Controlo e regulação

A bílis é continuamente produzida pelo fígado; assim sendo, a regulação é via libertação da vesícula biliar.

• O mediador primário é a colecistocinina, que tem 2 efeitos principais:
  • Contração da vesícula biliar
  • Relaxamento do esfíncter de Oddi
• Outros reguladores:
  • Nervo vago: estimulador fraco da contração da vesícula biliar
  • Inibidores da libertação da bílis:
    • Somatostatina
    • Norepinefrina

Secreções Intestinais

• Os intestinos secretam cerca de 1 a 2 L de suco intestinal por dia.
• Secreções libertadas no lúmen:
  • Muco
  • Líquido seroso
• Funções do suco intestinal:
  • Proteção das paredes intestinais
  • Regulação da função gastrointestinal
  • Secreções mínimas com funções digestivas (ou seja, as secreções contêm muito poucas enzimas)
• Secreções libertadas no sangue (ou seja, moléculas de sinalização hormonal):
  • Secretina
  • Colecistocinina
  • GIP
  • Motilina
  • Pequenas quantidades de gastrina