Sarcoidose

Descrição Geral

Definição

A sarcoidose é uma doença inflamatória multissistémica caracterizada pela formação de granulomas não caseosos, provavelmente causados por uma reação imune mediada por células de etiologia desconhecida.

A sarcoidose pulmonar é uma doença pulmonar intersticial restritiva com formação de granulomas em:

• Pulmões (90% dos pacientes)
• Gânglios linfáticos torácicos (hilares e mediastínicos)

A sarcoidose extrapulmonar é caracterizada pela formação de granulomas em:

• Olhos
• Pele
• Articulações
• Coração
• Rim
• SNC e sistema nervoso periférico
• Glândulas exócrinas

A sarcoidose pode ser aguda ou crónica:

• Síndrome de Löfgren: uma apresentação aguda da sarcoidose com duração de semanas a meses:
  • Geralmente resolve espontaneamente sem tratamento
  • Tipicamente em adultos jovens
• Doença crónica: início insidioso, frequentemente progressivo, pode progredir e regredir

Epidemiologia

• Doença pulmonar intersticial mais comum
• Prevalência estimada:
  • 34 por cada 100.000 afro-americanos
  • 10 por cada 100.000 caucasianos
• Idade de início:
  • A incidência atinge o pico entre os 20 e os 40 anos de idade.
  • O segundo pico de incidência ocorre em mulheres entre os 45 e os 65 anos de idade
• Viés sexual: mulheres > homens
• Viés racial/étnico: afro-americano > outras raças
• A maioria dos casos são esporádicos, mas cerca de 5% são familiares.

Etiologia

Sem etiologia determinada, mas provavelmente é multifatorial.

Teoria: um agente infecioso ou ambiental desencadeia uma resposta imune inflamatória mediada por células num hospedeiro geneticamente suscetível, levando à formação de granulomas.

Possíveis exposições desencadeantes:

• Inalação de talco, alumínio, berílio ou zircónio
• Exposição a poeiras e destroços após o colapso do World Trade Center a 11 de setembro
• Agentes infeciosos:
  • Mycobacterium tuberculosis
  • Cutibacterium (anteriormente Propionibacterium) acnes

Predisposição genética:

• Antigénios do complexo principal de histocompatibilidade (MHC, pela sigla em inglês), especialmente os alelos HLA-DR:
  • HLA-DRB1*1101
  • HLA-DQB1*0201
• Possível associação com variantes da ECA
• Existem estudos em progresso que analisam as redes de genes

Fisiopatologia

A sarcoidose é o resultado de uma reação imune mediada por células.

• Fagocitose de um novo antigénio por células apresentadoras de antigénio (e.g., macrófagos e células dendríticas)
• Os macrófagos ativados apresentam o antigénio às células T auxiliares através do complexo HLA-CD4.
• As células T ativadas e os macrófagos libertam mediadores inflamatórios (resposta Th1):
  • Interleucina 2 (IL-2)
  • Interferão gama
  • Fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês)
  • Outras citocinas e quimiocinas
• Os mediadores inflamatórios provocam a fusão dos macrófagos em células gigantes multinucleadas.
• Incapazes de destruir os antigénios, as células gigantes multinucleadas isolam-nos → formação de granuloma não caseoso
• Os fibroblastos são recrutados e circundam os granulomas.
• Os granulomas podem progredir para fibrose; o mecanismo é pouco compreendido.

Apresentação Clínica

A sarcoidose geralmente progride lentamente, com poucos sintomas inicialmente. Os sintomas aparecem à medida que o aumento do número de granulomas começa a afetar a função dos órgãos.

Síndrome de Löfgren

Uma apresentação aguda de sarcoidose com uma tríade clássica de sintomas:

• Eritema nodoso
• Adenopatia hilar
• Poliartralgia migratória

Diagnóstico

O diagnóstico de sarcoidose geralmente requer:

1. Manifestações clínicas e radiológicas compatíveis
2. Granulomas não caseosos na patologia
3. Exclusão de outras condições

Imagiologia

• Radiografia de tórax:
  • Melhor teste inicial
  • Achados:
    • Linfadenopatia hilar bilateral (achado clássico)
    • Infiltrados reticulonodulares bilaterais (frequentemente nos lobos superiores)
    • Favo de mel (doença em estadio terminal)
• TC de alta resolução (TCAR):
  • Maior sensibilidade do que o raio-x
  • Indicações:
    • Confirmação dos achados do raio-X suspeito
    • Avaliação adicional da área pulmonar em pacientes com sintomas pulmonares, mas com raio-X normal
  • Achados:
    • Linfadenopatia hilar e mediastínica bilateral
    • Pequenos nódulos parenquimatosos centrilobulares
    • Predominância de alterações do parênquima pulmonar na zona média-superior
    • Nodularidade fina
    • Opacificação em vidro fosco
    • Fibrose com distorção da arquitetura pulmonar e bronquiectasias de tração

Broncoscopia

• Lavado broncoalveolar (LBA):
  • Obtido principalmente para excluir diagnósticos alternativos (e.g., infeções, malignidade)
  • Linfocitose ≥ 25% sugere um processo granulomatoso.
  • Achados consistentes com sarcoidose pulmonar:
    • ↓ células CD8
    • ↑ células CD4, células T ativadas e células produtoras de IgG
    • ↑ relação CD4:CD8 > 4:1
• Permite uma amostra de tecido pulmonar menos invasiva:
  • Biópsia endobrônquica
  • Biópsia pulmonar transbrônquica
  • Aspiração por agulha transbrônquica

Biópsia

• Gold standard para diagnóstico
• Deve ser realizada no local afetado mais acessível (e.g., lesões cutâneas).
• As biópsias pulmonares podem ser obtidas por broncoscopia ou cirurgicamente (mais invasivo).
• Achado principal: granulomas não caseosos bem definidos
  • Não caseosos: sem necrose central
  • Células gigantes multinucleadas
• Outros achados histopatológicos:
  • Corpos de asteróides
  • Corpos de Schaumann

Espirometria

Realizada para avaliar a gravidade do atingimento respiratório e monitorizar a doença; menos útil para efetivamente estabelecer o diagnóstico

• Geralmente revela um padrão restritivo:
  • ↓ Capacidade vital forçada (CVF; volume expirado forçado total)
  • ↓ Capacidade pulmonar total (CPT; volume total nos pulmões no final de uma inspiração máxima)
  • ↓ Capacitância (os pulmões apresentam dificuldade na expansão)
• Padrões mistos restritivos/obstrutivos também são possíveis na doença grave:
  • Os padrões mistos apresentam achados restritivos e obstrutivos.
  • Achados obstrutivos:
    • ↓ Relação volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV₁):CVF
    • ↓ Fluxo de ar (as vias aéreas estão parcialmente obstruídas pela inflamação e fibrose)
• Compromisso da difusão de gases através da membrana alveolar: ↓ capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO, pela sigla em inglês)

Outros testes

• Eletrocardiografia: para avaliar o envolvimento cardíaco
• Exame oftalmológico: para avaliar o envolvimento ocular
• Prova tuberculínica: para descartar tuberculose
• Outros testes baseados na apresentação clínica

Exames laboratoriais

Estes testes são importantes para avaliar e monitorizar a extensão da doença, e não para diagnóstico. Os seguintes achados são frequentemente observados na sarcoidose.

• Hemograma:
  • Leucopenia
  • Linfopenia
  • Anemia (incomum)
• Painel metabólico:
  • Hipercalcemia
  • ↑ Testes de função hepática, se existir envolvimento hepático
  • ↑ Azoto ureico e creatinina, se existir envolvimento renal
• Urinálise:
  • Hipercalciúria
• Marcadores inflamatórios:
  • ↑ VS
  • ↑ PCR
• Outras:
  • ↑ ECA
  • ↑ IgG

Estadiamento

Tratamento

O tratamento é baseado no estadio e localização da doença e inclui:

• Observação:
  • Indicado em pacientes com altas taxas de resolução espontânea:
    • Sarcoidose aguda
    • Sarcoidose crónica estadio 1
  • AINEs para o tratamento da dor, se necessário
• Corticosteróides: tratamento de 1.ª linha em pacientes com:
  • ≥ Doença em estadio 2 com função pulmonar restrita
  • Insuficiência renal (hipercalcemia e hiperuricemia)
  • Envolvimento extrapulmonar
  • Sintomas sistémicos graves
  • Artrite grave (síndrome de Löfgren)
  • Sintomas localizados, incluindo uveíte e lesões cutâneas → administração local
• Agentes poupadores de corticóides: tratamento de 2.ª linha:
  • Azatioprina
  • Metotrexato
  • Micofenolato
  • Hidroxicloroquina
  • Leflunomida
  • Infliximab (agente anti-TNF)
• Transplante pulmonar: em casos de fibrose pulmonar avançada

Prognóstico

Diagnóstico Diferencial

• Pneumoconiose: doença ocupacional que consiste num grupo de doenças pulmonares intersticiais restritivas causadas pela inalação de poeiras tóxicas, incluindo sílica, asbestos, berílio e outros: a pneumoconiose apresenta-se com tosse e dispneia progressiva. O diagnóstico é realizado pela história ocupacional, imagiologia e histologia. O tratamento é de suporte.
• Histoplasmose: infeção causada pelo fungo Histoplasma capsulatum: a histoplasmose apresenta-se com sintomas de pneumonia, incluindo febre, cefaleias, mialgias, tosse e dor torácica que se desenvolvem 2–4 semanas após a exposição. Em indivíduos imunocomprometidos, a infeção pode ser fatal. Tanto a sarcoidose como a histoplasmose podem causar infiltrados pulmonares, linfadenopatias mediastínicas e eritema nodoso. A histoplasmose é caracterizada pela formação de granulomas caseosos, enquanto os granulomas não caseosos são característicos da sarcoidose. O tratamento é realizado com fármacos antifúngicos.
• Tuberculose: doença causada pela Mycobacterium tuberculosis: esta bactéria geralmente atinge os pulmões, mas também pode causar danos noutras partes do corpo. A tuberculose apresenta-se com tosse crónica com hemoptises. O diagnóstico é realizado com a prova tuberculínica, cultura de expetoração e imagem pulmonar. As biópsias apresentam granulomas caseosos (necrose central), enquanto os granulomas típicos da sarcoidose são não caseosos. O tratamento é realizado com fármacos antimicobacterianos.
• Fibrose pulmonar idiopática: doença pulmonar intersticial, caracterizada por fibrose pulmonar irreversível e compromisso da função pulmonar: a fibrose pulmonar idiopática apresenta-se com dispneia para esforços, tosse seca persistente e fadiga. O diagnóstico é realizado com radiografia de tórax ou tomografia computorizada com testes de função pulmonar. O tratamento é de suporte, além do tratamento da causa subjacente.
• Linfoma: cancros com origem em linfócitos, incluindo células B, células T e células natural killer (NK, pela sigla em inglês): os linfomas apresentam-se com sinais constitucionais e/ou linfadenopatias indolores. Semelhante à sarcoidose, os achados imagiológicos podem incluir linfadenopatias torácicas. O tratamento é baseado no estadio específico e tipo de cancro e geralmente é feito com quimioterapia.