Resposta Imune Adaptativa

Descrição Geral

Sistema imunológico

O sistema imunológico fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores que variam de vírus a parasitas. Os componentes do sistema estão interligados pelo sangue e pela circulação linfática.

Existem 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):

• Imunidade inata (que é inespecífica)
• Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento antigénico específico):
  • Imunidade mediada por células: resposta adaptativa nas células/tecidos, que envolve as células T
  • Imunidade humoral: resposta adaptativa nos fluidos (humores), que envolve as células B e imunoglobulinas

Imunidade inata vs. adaptativa

Componentes do Sistema Imunológico Adaptativo

Imunidade adaptativa

A resposta imune adaptativa está dividida em imunidade humoral e mediada por células.

• As células primárias do sistema imunológico adaptativo são os linfócitos (células B e T).
  • As células B desempenham um papel importante na resposta imune humoral.
  • As células T estão principalmente envolvidas na resposta mediada por células.
  • Estas células passam por diferentes estadios:
    • As células virgens são células que ainda não encontraram o seu Ag AG Metabolic Acidosis.
    • As células efetoras foram ativadas por um Ag AG Metabolic Acidosis correspondente.
    • As células de memória são células que sobreviveram a uma infeção prévia.

Imunidade mediada por células

• Efetores primários: células T
• Outros componentes que também fazem parte da imunidade mediada por células:
  • Células apresentadoras de Ag AG Metabolic Acidosis: células dendríticas (células apresentadoras de Ag AG Metabolic Acidosis mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome potentes), macrófagos, células B
  • Citocinas: proteínas solúveis libertadas por diferentes células, que desempenham papéis sobrepostos na imunidade inata e adaptativa
• Descrição geral:
  • Uma célula apresentadora de Ag AG Metabolic Acidosis é uma célula imune que deteta e informa a resposta imune adaptativa sobre uma infeção ou invasão através da ativação de células T.
  • As células T, por sua vez, ativam as células B, produzindo Igs Igs Immunoglobulins (Igs), also known as antibodies, are glycoprotein molecules produced by plasma cells that act in immune responses by recognizing and binding particular antigens. The various ig classes are IgG (the most abundant), IgM, IgE, IgD, and IgA, which differ in their biologic features, structure, target specificity, and distribution. Immunoglobulins: Types and Functions.
• A resposta mediada por células ocorre nas células /tecidos (infeções intracelulares ou células “aberrantes”, presentes em tumores).

Imunidade adaptativa humoral

• Imunidade mediada por anticorpos
• Composta por células B ativadas e anticorpos
  • As células B encontradas pelo Ag AG Metabolic Acidosis respondem por ativação, proliferação e diferenciação, gerando anticorpos.
  • As células B diferenciam-se posteriormente em plasmócitos e células de memória.
  • As células de memória levam a uma imunidade duradoura e permitem respostas imunes rápidas após a exposição subsequente ao Ag AG Metabolic Acidosis.
• A imunidade humoral protege os fluidos extracelulares (ECFs) (“humorais”) dos linfáticos (linfa), interstício e sistema circulatório ( plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products) da contaminação microbiana.

Ativação da Imunidade Mediada por Células

Células T e apresentação de antigénios

• As células T provêm de progenitores linfoides comuns ( CLPs CLPs Stem cells from which B-lymphocytes; T-lymphocytes; natural killer cells; and some dendritic cells derive. Bone Marrow: Composition and Hematopoiesis, pela sigla em inglês).
• Ao contrário das células B, estas células da medula óssea migram para o timo para completar o desenvolvimento das células T.
• Para ocorrerem a proliferação e a ativação, as células T “naive” (com grupos de moléculas de diferenciação (CD) 4 ou 8 (CD4 ou CD8)) precisam de interagir com um antigénio estranho.
• Desta forma é possível a sua circulação no sangue e tecidos linfoides secundários.
• Os órgãos linfoides secundários (por exemplo, os nódulos linfáticos) filtram o material antigénico, permitindo que as células T “naive” maduras:
  • Selecionem os Ags a serem ativados
  • Interajam com células apresentadoras de Ag AG Metabolic Acidosis, como macrófagos ou células dendríticas.
    • As células apresentadoras de Ag AG Metabolic Acidosis fagocitam o agente patogénico e digerem o Ag AG Metabolic Acidosis em fragmentos.
    • Os fragmentos peptídicos são então carregados em moléculas MHC classe I ou MHC classe II.
    • Uma vez processados, estes são transportados para a superfície celular para a apresentação do Ag AG Metabolic Acidosis.
  • Os Ags apresentados nos MHCs são reconhecidos pelas células T através do recetor de células T ( TCR TCR Molecules on the surface of T-lymphocytes that recognize and combine with antigens. The receptors are non-covalently associated with a complex of several polypeptides collectively called CD3 antigens. Recognition of foreign antigen and the major histocompatibility complex is accomplished by a single heterodimeric antigen-receptor structure, composed of either alpha-beta or gamma-delta chains. Adaptive Cell-mediated Immunity, pela sigla em inglês) específico para o antigénio.
    • As células T CD4 (células T auxiliares (Ths)) ligam-se apenas aos complexos Ag AG Metabolic Acidosis–MHC II.
    • As células T CD8 (células T citotóxicas ( Tcs TCS Treacher collins syndrome is a rare genetic condition with autosomal dominant inheritance. Treacher collins syndrome is also referred to as mandibulofacial dysostosis or franceschetti syndrome and is characterized by significant craniofacial deformities and conductive hearing loss. Treacher Collins Syndrome)) ligam-se apenas aos complexos Ag AG Metabolic Acidosis–MHC I.
• Sucede-se a ativação das células T (exige 2 sinais para serem ativadas), que se transformam em células T efetoras (atuando na imunidade mediada por células).

Células T ativadas

• Células T CD4+
  • Com atividade efetora: Th1 Th1 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukin-2; interferon-gamma; and interleukin-12. Due to their ability to kill antigen-presenting cells and their lymphokine-mediated effector activity, th1 cells are associated with vigorous delayed-type hypersensitivity reactions. T cells: Types and Functions, Th2 Th2 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete the interleukins il-4; il-5; il-6; and il-10. These cytokines influence b-cell development and antibody production as well as augmenting humoral responses. T cells: Types and Functions, Th9, Th17 Th17 A subset of helper-effector T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukins il-17; il-17f; and il-22. These cytokines are involved in host defenses and tissue inflammation in autoimmune diseases. T cells: Types and Functions, Th22, células T auxiliares foliculares (Tfh)
  • Com atividade reguladora: células T reguladoras (Treg)
• As citocinas, proteínas sinalizadoras importantes para o crescimento das células imunes, estimulam as células T e, simultaneamente, são secretadas pelas células T.

Descrição dos subtipos de células T CD4+

Outros subtipos de células T CD4+

• Th3
  • Importantes na indução de tolerância da mucosa
  • Promovem a formação e manutenção de células Treg induzidas
• Os subtipos Th9 e Th22 foram recentemente descobertos.
  • Th9:
    • Estimuladas por IL-4, TGF-β
    • Importantes na imunidade antitumoral, alergia e doença autoimune
  • Th22:
    • Produzem IL-22 (como as células Th17 Th17 A subset of helper-effector T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukins il-17; il-17f; and il-22. These cytokines are involved in host defenses and tissue inflammation in autoimmune diseases. T cells: Types and Functions)
    • A secreção de IL-22 associada à de IL-17 produz efeitos pró-inflamatórios (como na psoríase).
    • Envolvidas na imunidade da mucosa

Células T CD8+

• Tcs TCS Treacher collins syndrome is a rare genetic condition with autosomal dominant inheritance. Treacher collins syndrome is also referred to as mandibulofacial dysostosis or franceschetti syndrome and is characterized by significant craniofacial deformities and conductive hearing loss. Treacher Collins Syndrome ou células T citolíticas
• Dependentes da estimulação de citocinas (IL-2) (das células Th1 Th1 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukin-2; interferon-gamma; and interleukin-12. Due to their ability to kill antigen-presenting cells and their lymphokine-mediated effector activity, th1 cells are associated with vigorous delayed-type hypersensitivity reactions. T cells: Types and Functions) para serem ativadas e, posteriormente, saírem dos órgãos linfoides secundários e circularem
• Produzem citocinas IFNγ, TNF-α e TNF-β
• Fator de transcrição: RUNX3
• Desempenham funções como a morte de:
  • Agentes patogénicos
  • Células infetadas
  • Células tumorais
  • Aloenxertos

Ativação da Imunidade Humoral

Células B

• As células B surgem do progenitor linfoide comum (CLP).
• As células B desenvolvem-se em diferentes estadios na medula óssea e sofrem ativação para desencadear uma resposta imune humoral.
• A célula B “naive” madura com um recetor de células B ( BCR BCR Lymphocytes: Histology):
  • Sai da medula óssea e migra para os órgãos linfoides secundários
  • Expressa IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions e IgD IgD An immunoglobulin which accounts for less than 1% of plasma immunoglobulin. It is found on the membrane of many circulating B lymphocytes. Immunoglobulins: Types and Functions

Ativação de células B

• Etapas necessárias para a célula B funcionar:
• A ativação pode ser:
  • Dependente de células T
    • As células B ligam-se aos BCRs (funcionam como células apresentadoras de Ag AG Metabolic Acidosis) e, de seguida, exibem os Ags através das moléculas de MHC II às células T.
    • As células B encontram células Tfh CD4+ ativadas (células T CD4 especializadas).
    • O complexo MHC II-Ag é reconhecido por células Tfh → as células B são ativadas → proliferação de células B
  • Independente de células T
    • A ativação nem sempre precisa da ajuda das células T.
    • Alguns antigénios, como os polissacarídeos de uma célula bacteriana (por exemplo, Streptococcus Streptococcus Streptococcus is one of the two medically important genera of gram-positive cocci, the other being Staphylococcus. Streptococci are identified as different species on blood agar on the basis of their hemolytic pattern and sensitivity to optochin and bacitracin. There are many pathogenic species of streptococci, including S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae, and the viridans streptococci. Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae Haemophilus Influenzae A species of Haemophilus found on the mucous membranes of humans and a variety of animals. The species is further divided into biotypes I through viii. Haemophilus), podem estimular diretamente as células B.
    • Desencadeia respostas de curta duração, com produção maioritariamente de IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions (sem memória).
• A produção de uma célula B diferenciada funcional após a ativação por um antigénio passa por diversos processos, nomeadamente:
  • Proliferação
  • Maturação de afinidade:
    • Ajuste da afinidade do anticorpo para o antigénio
    • Alcançada por hipermutação somática (mutação programada que envolve genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure de cadeia pesada e leve de Ig Ig X-linked Agammaglobulinemia)
    • Produz o BCR BCR Lymphocytes: Histology com capacidade aprimorada de reconhecimento e ligação ao antigénio
  • Troca de classe:
    • A cadeia pesada determina a classe de Ig Ig X-linked Agammaglobulinemia ( IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions, IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis, IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions, IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions, IgD IgD An immunoglobulin which accounts for less than 1% of plasma immunoglobulin. It is found on the membrane of many circulating B lymphocytes. Immunoglobulins: Types and Functions).
    • Influenciada por citocinas
    • Conseguido através reorganização genética de segmentos que codificam a região constante, enquanto que a região variável não é alterada
  • Diferenciação em plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products ou célula de memória

Memória Imunológica

Uma célula de memória é um linfócito B ou T específico de Ag AG Metabolic Acidosis que produz uma resposta imune forte após a reexposição ao mesmo agente patogénico. Ambas as células B e T de memória expressam o marcador de superfície CD27.

Células B de memória

• Reagem à estimulação antigénica (em resposta à reinfeção)
• Geram células plasmáticas que possuem anticorpos de alta afinidade (particularmente IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis) em respostas imunes secundárias

Células T de memória

• Podem ser CD4+ ou CD8+
• Estas células vivem muitos anos após a sua diferenciação e maturação inicial, desencadeando uma resposta imune anos após a exposição inicial.
• Após a exposição inicial aos Ags, algumas células T transformam-se em células de memória:
  • Inicialmente, estas células residem inicialmente nos tecidos linfoides (células T de memória central).
  • Posteriormente, as células T de memória passam a residir em tecidos periféricos (células de memória efetoras).
  • Após a reinfeção pelo mesmo antigénio ocorre a sua conversão em células T efetoras.

Relevância Clínica

• Agamaglobulinemia ligada ao X (XLA, pela sigla em inglês): resulta de mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics do cromossoma X que codifica a tirosina quinase de Bruton (BTK, pela sigla em inglês), essencial para o desenvolvimento e maturação das células B. A doença é caracterizada pela ausência de células B e consequentes infeções recorrentes, sobretudo por bactérias e vírus encapsulados, envolvendo os pulmões, seios da face e pele, e também SNC. O tratamento envolve a administração de imunoglobulina.
• Imunodeficiência comum variável (ICV): caracterizada por células B fenotipicamente normais que não conseguem produzir anticorpos. A imunodeficiência comum variável pode estar associada a vários defeitos moleculares que afetam a produção de anticorpos. A doença manifesta-se em adultos com infeções sinopulmonares recorrentes. O tratamento envolve terapêutica de reposição de imunoglobulinas.
• Candidíase mucocutânea crónica (CMCC): síndrome autoimune que envolve infeções crónicas e não invasivas por Candida Candida Candida is a genus of dimorphic, opportunistic fungi. Candida albicans is part of the normal human flora and is the most common cause of candidiasis. The clinical presentation varies and can include localized mucocutaneous infections (e.g., oropharyngeal, esophageal, intertriginous, and vulvovaginal candidiasis) and invasive disease (e.g., candidemia, intraabdominal abscess, pericarditis, and meningitis). Candida/Candidiasis da pele, unhas e membranas mucosas. Está associada a manifestações autoimunes (frequentemente doenças endócrinas). O hipoparatiroidismo é a patologia endócrina mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum e ocorre em 30% dos pacientes. A insuficiência adrenal (IA) ocorre em > 60% dos casos aos 15 anos. A candidíase mucocutânea crónica decorre de defeitos genéticos no sistema imunológico, incluindo aqueles que afetam o regulador autoimune (AIRE, pela sigla em inglês), importante na seleção negativa de células T, e a via da interleucina (IL) 17, entre outros.
• Desregulação imune, polineuropatia, enteropatia, síndrome ligada ao cromossoma X (IPEX, pela sigla em inglês): doença causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics para o fator de transcrição FOXP3. Caracteriza-se pelo comprometimento das células T reguladoras, manifestando-se como doença autoimune com inflamação alérgica. A doença manifesta-se habitualmente em lactentes do sexo masculino com uma tríade de enteropatia, dermatite e doença endócrina autoimune (frequentemente diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus tipo 1 ou tiroidite). O diagnóstico é obtido por pesquisa da mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics FOXP3. O único tratamento curativo disponível é o transplante de células hematopoiéticas.
• Leucemia/linfoma de células T adultas: neoplasia de células T maduras rara, mas frequentemente agressiva, causada por uma infeção crónica das células T CD4+ pelo vírus linfotrópico T humano, tipo I (HTLV-I). É comum o envolvimento dos gânglios linfáticos, sangue periférico e/ou pele. As características mais observadas no sangue periférico são as células em “folha de trevo” ou “flor” (células com núcleos hiperlobulados bizarros). O diagnóstico é baseado na apresentação clínica, alterações morfológicas e imunofenotípicas das células malignas e infeção por HTLV-I HTLV-I Acute Lymphoblastic Leukemia confirmada. O tratamento inclui agentes antivirais, terapêutica com anticorpos monoclonais, quimioterapia e transplante alogénico de células-tronco.