Recetores e Neurotransmissores do SNC

Neurotransmissão

Sinapses e neurotransmissão

1. Os neurotransmissores são sintetizados e empacotados em vesículas no corpo do neurónio ou no terminal sináptico.
2. As vesículas de neurotransmissores no corpo do neurónio são transportadas para o terminal sináptico via axónios.
3. É conduzido um potencial de ação através do axónio e atinge o terminal sináptico.
4. O potencial de ação induz a abertura de canais de cálcio (Ca ⁺ 2) dependentes de voltagem.
5. O influxo de Ca ⁺² induz a migração de vesículas para a membrana sináptica.
6. As vesículas fundem-se com a membrana sináptica e libertam os seus neurotransmissores na fenda sináptica.
7. Os neurotransmissores interagem com seus recetores na membrana da célula pós-sináptica.

Descrição Geral dos Neurotransmissores

Mais de 500 neurotransmissores únicos foram identificados em humanos.

Características

• Proteínas armazenadas em vesículas sinápticas
• Mensageiros químicos que transmitem sinais de um neurónio para uma célula-alvo
• Dimensões da neurotransmissão:
  • Espaço: alvos locais versus alvos distantes
  • Tempo: início lento versus rápido
  • Função: inibição versus ativação

Efeitos

• Agonista total: o neurotransmissor liga-se fortemente ao recetor tendo o maior efeito na transcrição do gene.
• Agonista parcial: ligação mais fraca ao recetor. Pode funcionar como um agonista fraco ou competir com o agonista para diminuir o potencial do agonista
• Antagonista: sem efeito intrínseco. Quando um antagonista se liga, o recetor fica inativo.
• Agonista inverso: tem efeito oposto ao exercido pelos agonistas e pode suprimir a sinalização espontânea do recetor

Classes

• Aminoácidos:
  • GABA
  • Glutamato
  • Glicina
• Colinérgicos: acetilcolina (ACh)
• Monoaminas (derivadas de aminoácidos aromáticos):
  • Serotonina
  • Histamina
• Catecolaminas:
  • Dopamina
  • Norepinefrina (NE)
  • Epinefrina
• Opióides:
  • Dinorfinas
  • Endorfinas
  • Encefalinas
• Gases solúveis:
  • NO
  • CO

Neurotransmissores do SNC de Destaque

5-Hidroxitriptamina (5-HT)/serotonina

• A maioria dos neurónios produtores de serotonina está localizada nos núcleos da rafe no tronco cerebral.
• Após a propagação de um potencial de ação pelo neurónio → vesículas de armazenamento fundem-se com a membrana pré-sináptica → libertação de neurotransmissores na fenda sináptica
• A atividade da 5-HT é terminada pelo transportador de serotonina → recaptação de 5-HT nos terminais nervosos serotoninérgicos
• A 5-HT pode então ser recarregada nas vesículas pelo transportador de monoamina vesicular (VMAT, pela sigla em inglês) 2 ou metabolizada pela monoamina oxidase (MAO), que possui 2 isoformas:
  • A MAO-A metaboliza a tiramina, NE, dopamina e 5-HT.
  • A MAO-B metaboliza preferencialmente a dopamina.

Catecolaminas

• As catecolaminas são sintetizadas no terminal nervoso.
• Após a propagação de um potencial de ação pelo neurónio → vesículas de armazenamento fundem-se com a membrana pré-sináptica → libertação de neurotransmissores na fenda sináptica
• A ação da dopamina pode ser interrompida pelo transportador de dopamina (DAT, pela sigla em inglês) → recaptação de dopamina no terminal nervoso dopaminérgico
• A ação NE pode ser terminada pelo transportador NE (NET, pela sigla em inglês) → recaptação de NE no terminal nervoso noradrenérgico
• A dopamina ou NE podem então ser recarregadas nas vesículas pelo VMAT2 ou degradadas pela MAO ou catecol-O-metiltransferase (COMT, pela sigla em inglês), localizadas fora dos neurónios noradrenérgicos.
• Dopamina:
  • Regula a atenção, o controlo de impulsos, a atividade locomotora, a memória, a cognição, o comportamento de busca de recompensas e está envolvida com o vício
  • Existem 4 vias de neurónios dopaminérgicos.
• NE:
  • Derivado da dopamina
  • Os neurónios noradrenérgicos têm origem no locus coeruleus da ponte.
  • Os neurónios noradrenérgicos projetam-se para o cerebelo, córtex cerebral, hipocampo, hipotálamo e medula espinhal.
  • Envolvida na ansiedade, excitação, atenção, cognição, humor e dor

Glutamato

• Principal aminoácido excitatório
• Sintetizado através de 2 vias nos neurónios glutaminérgicos:
  • Conversão da glutamina pela glutaminase mitocondrial
  • Conversão de α-cetoglutarato pela GABA transaminase mitocondrial (GABA-T)
• O glutamato é carregado nas vesículas de armazenamento pelo transportador vesicular de glutamato (VGlut, pela sigla em inglês).
• O glutamato também é reciclado pelos astrócitos vizinhos.
• Neurotransmissão → vesículas de armazenamento fundem-se com a membrana pré-sináptica → libertação de neurotransmissores na fenda sináptica
• A atividade do glutamato é terminada pelo transportador de aminoácidos excitatórios (EAAT, pela sigla em inglês) → recaptação de glutamato no terminal nervoso glutamatérgico
• Envolvido na cognição, aprendizagem, memória, morte celular neuronal e plasticidade sináptica

Ácido gama-aminobutírico e interneurónios GABAérgicos

• O GABA é o principal neurotransmissor inibitório no SNC.
• Interneurónios GABAérgicos: neurónios inibitórios do circuito local que regulam a neurotransmissão glutamatérgica → a ligação do GABA aos recetores GABA _B nos terminais glutamatérgicos inibe a libertação de glutamato
• O GABA hiperpolariza ou inibe a célula abrindo os canais do ião cloreto (Cl ^– ).

Recetores

Definição

• Complexos de subunidades proteicas incorporados na membrana celular pós-sináptica
• Os recetores são encarregados de detetar estímulos relevantes do ambiente e converter esse sinal em outras formas de sinalização intracelular para produzir uma resposta.

Recetores de 5-hidroxitriptamina (serotonina)

• Subtipos: 5-HT ₁ , 5-HT ₂ , 5-HT ₃ , 5-HT ₄ , 5-HT ₅ , 5-HT ₆ , 5-HT ₇
• Entende-se que os vários recetores 5-HT têm um papel na apresentação da depressão, bem como na resposta aos antidepressivos.

Recetores dopaminérgicos

• Subtipos: D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ e D ₅
• D ₁ , D ₂ e D ₃ são alvos farmacológicos.
• Os recetores do tipo D1 (subtipos ₁ e 5) são excitatórios.
• Os recetores do tipo D2 (subtipos ₂ , 3 e 4) são inibitórios.
• Os recetores D2 são expressos em neurónios dopaminérgicos como autorrecetores pré-sinápticos e recetores pós-sinápticos.

Recetores adrenérgicos (adrenocetores ou recetores noradrenérgicos)

• Todos os adrenocetores são recetores acoplados à proteína G.
• Alvos de catecolaminas, bem como medicamentos adrenérgicos e anti-adrenérgicos
• 2 famílias de recetores adrenérgicos:
  • Recetores α-adrenérgicos (subtipos α ₁ e α ₂ )
  • Recetores β-adrenérgicos (subtipos β1, β2 e β3)
• α ₁ – Os recetores são pós-sinápticos e excitatórios por natureza:
  • α ₁ -Estimulação do recetor:
    • Ativa a enzima fosfolipase C →
    • Gera trifosfato de inositol (IP ₃ ) e diacilglicerol (DAG) como mensageiros secundários →
    • Causas ↑ níveis de Ca ²⁺ intracelularmente →
    • Contração do músculo liso
• Os recetores α ₂ são pré-sinápticos e inibitórios por natureza (desencadeiam a recaptação de catecolaminas):
  • α ₂ – Estimulação do recetor:
    • Inibe a enzima adenilil ciclase →
    • ↓ níveis do mensageiro secundário cAMP →
    • Em última análise, bloqueia a libertação pré-sináptica de NE →
    • ↓ Estimulação adrenérgica
• Todos os 3 subtipos de recetores β são de natureza excitatória:
  • Estimulação do recetor β: estimula a adenilil ciclase → ↑ AMPc → desencadeia efeitos nas células-alvo

Recetores Glutamatérgicos

• Recetores ionotrópicos de glutamato:
  • Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA, pela sigla em inglês): ativado por glutamato → influxo Na ⁺→ despolarização rápida (potencial pós-sináptico excitatório (EPSP, pela sigla em inglês)) → EPSP expele Mg ²⁺ do N-metil- Canal iónico do recetor D-aspartato (NMDA, pela sigla em inglês)
    • Despolarização dos neurónios glutamatérgicos → aumento da síntese do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, pela sigla em inglês)
  • Kainato: ativado por glutamato → influxo Na ⁺→ EPSP rápido
  • NMDA: EPSP induzido por AMPA → Mg ²⁺ é expelido do recetor de NMDA (NMDAr, pela sigla em inglês) + glutamato e glicina (cofator) ligam-se a NMDArs → NMDArs abertos → influxo Ca ²⁺→ despolarização prolongada mais lenta
    • Os heterorrecetores NMDA localizados nos interneurónios GABAérgicos estimulam a libertação de GABA.
    • Sobreexcitação de NMDArs em neurónios glutamatérgicos → ↓ síntese de BDNF
    • Observar que o influxo excessivo de Ca ²⁺ causa toxicidade neuronal e apoptose.
• Recetores de glutamato metabotrópicos (mGlurs, pela sigla em inglês) (significado clínico desconhecido):
  • Grupo I: mGlur1, 5
  • Grupo II: mGlur2, 3
  • Grupo III: mGlur4, 6-8

Recetores acidérgicos gama-aminobutíricos

• Complexos macromoleculares compostos por 5 subunidades proteicas
• Permitem a entrada de Cl ^– na célula → inibição da neurotransmissão
• Os anestésicos IV têm como alvo diferentes pontos do canal, aumentando a duração ou a frequência do fluxo de Cl ^– através do canal aberto.
• GABA _A :
  • Cl ionotrópico transmembranar ^– canal que se abre via ativação do recetor
  • Causa hiperpolarização do neurónio para suprimir a excitabilidade
  • A ligação a α ₁ resulta em sedação, enquanto a ligação a α ₂ resulta em diminuição da ansiedade.
• GABA _B :
  • Recetor acoplado à proteína G que inibe a adenilil ciclase, abre os canais de K ⁺ e fecha os canais de Ca ²⁺
  • Funciona como um autorrecetor
  • O funcionamento alterado do GABA _B está associado a vários distúrbios neuropsiquiátricos, como ansiedade, depressão, dependência e défice cognitivo.

Relevância Clínica

• Doença de Parkinson: doença degenerativa dos gânglios da base caracterizada por uma síndrome clínica que se manifesta com bradicinesia (movimentos lentos), rigidez em “roda dentada” e tremores em repouso. A fisiopatologia da doença de Parkinson inclui a degeneração dos neurónios dopaminérgicos da substancia nigra e a subsequente perda do suprimento central de dopamina. O tratamento é feito com fármacos como levodopa/carbidopa, inibidores da MAO-B e agonistas dopaminérgicos, que restauram a atividade dopaminérgica. Atualmente, não há tratamentos curativos; concentra-se na melhoria dos sintomas.
• Antidepressivos: fármacos originalmente usados para tratar a depressão. Com base na teoria do desequilíbrio de neurotransmissores, os antidepressivos procuram influenciar o humor alterando os níveis de neurotransmissores específicos no cérebro. Podem ser agrupados em classes como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs), inibidores de recaptação de serotonina-NE (SRNIs) e muitos outros com base nos seus efeitos. Os antidepressivos são indicados como tratamento de 1ª linha para o tratamento de perturbações da ansiedade e perturbação depressiva maior (PDM). A resposta terapêutica aos antidepressivos leva 2 a 4 semanas e o benefício total não é observado antes das 8 semanas. A sobredosagem pode ser fatal; assim, os sinais e sintomas de sobredosagem de SSRI/SRNI devem ser reconhecidos imediatamente.
• Antipsicóticos (neurolépticos): fármacos usados para tratar doenças psicóticas e aliviar a agitação, mania e agressividade. Os antipsicóticos são divididos em antipsicóticos de 1ª geração e antipsicóticos atípicos ou de 2ª geração. Ambas as classes de fármacos atuam nos recetores de dopamina. Os efeitos colaterais notáveis de agentes antipsicóticos incluem doenças do movimento, sedação relacionada com a dose e síndrome metabólica.
• Benzodiazepinas: fármacos que atuam no recetor GABA _A para produzir efeitos inibitórios no SNC. As benzodiazepinas potenciam a atividade do GABA. As benzodiazepinas têm propriedades ansiolíticas, relaxantes musculares, hipnóticas, sedativas e anticonvulsivantes e geralmente não são recomendadas para uso prolongado, pois os indivíduos podem desenvolver dependência fisiológica e psicológica. Os efeitos colaterais podem incluir défice cognitivo, sonolência e depressão respiratória.