Reação de Hipersensibilidade Tipo IV

Descrição Geral

• Reação de hipersensibilidade
  • Uma resposta imunológica exagerada dirigida a agentes patogénicos ambientais que deviam ser tratados como inofensivos
  • Os tipos I, II e III representam reações imediatas que ocorrem em 24 horas.
  • A reação de tipo IV desenvolve-se ao longo de vários dias.
• Reação de hipersensibilidade tipo IV
  • Reação de hipersensibilidade mediada por células
  • Ao contrário das outras reações de hipersensibilidade, que são mediadas por anticorpos (Abs, pela sigla em inglês), o tipo IV envolve linfócitos T efetores específicos para determinados antigénios.
  • Não ocorre até 24–72 horas após a exposição num indivíduo sensibilizado (portanto, hipersensibilidade tardia)
  • O atraso deve-se ao tempo necessário para a diferenciação dos linfócitos T, a secreção de citocinas e quimiocinas e a acumulação de leucócitos no local.

Fisiopatologia

Função do linfócito T

• As reações de hipersensibilidade tipo IV não envolvem anticorpos.
• Em vez disso, estão envolvidos linfócitos T. Tipos principais:
  • Linfócitos T auxiliares (Th, pela sigla em inglês)
    • Linfócitos T/Th CD4+
    • Modulam a resposta imunológica através da secreção de citocinas que ativam os linfócitos B, outros linfócitos T e fagócitos
  • Linfócitos T citotóxicos
    • Linfócitos T/T citotóxicos (Tc) CD8+
    • Matam as células diretamente ou utilizam citocinas numa resposta imunológica

Patogénese

Fase de sensibilização

• Captação, processamento e apresentação do antigénio (Ag)
• Células dendríticas/macrófagos (células apresentadoras de antigénios [APCs, pela sigla em inglês]) reconhecem o Ag → apresentam-no aos linfócitos Th e os linfócitos T tornam-se “primed”, do inglês

Fase da efetuação

• Mediada por citocinas
  • O Ag (na superfície das APCs) é reconhecido pelos linfócitos Th “primed” → as APCs produzem interleucina (IL-12), o que induz a diferenciação para linfócitos Th1
  • Os linfócitos Th1 produzem
    • IL-2: aumenta a produção de linfócitos Th1 de linfócitos T
    • Interferão-gama (IFNγ, pela sigla em inglês): recruta macrófagos
    • Fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês): aumenta a permeabilidade vascular e recruta mais leucócitos
  • Libertação de mediadores inflamatórios → dano celular, depois lesão tecidual
  • Estimulação persistente por antigénios → formação de granulomas
    • Uma vez que o Ag não pôde ser fagocitado, o sistema imunitário tenta “vedar” a área.
    • Os macrófagos tornam-se alongados (epitélioides) e podem fundir-se (célula gigante de Langhans).
    • Mais linfócitos são recrutados, com os fibroblastos a formar uma “walled off-ball formation”, do inglês.
• Citotoxicidade celular direta: linfócitos T CD8+/T citotóxicos libertam citotoxinas → morte das células alvo → lesão tecidular

Apresentação clínica

Dermatite de contacto alérgica

• Etiologia: hera venenosa (antigénio: uroshiol), níquel, perfume, sabão, látex
• Pico de reação em 48-72 horas
• Erupção pruriginosa, pode ser papular e/ou vesicular
• Pode espalhar-se para outras partes do corpo através da transferência de antigénios pelo toque

Tuberculina

• Injeção intradérmica de tuberculina, um derivado proteico purificado (PPD, pela sigla em inglês) do bacilo da tuberculose
• Reação localizada tipo IV no local da inoculação em 24–72 horas
• Visto grosseiramente como um nódulo firme e edemaciado
• A reação é geralmente mínima e de curta duração

Doenças granulomatosas

• O tempo máximo de reação é de 21–28 dias
• Exemplos:
  • Infeções originam uma presença persistente de Ag
    • Tuberculose (Mycobacterium tuberculosis): sintomas pulmonares (pode ter manifestações extratorácicas)
    • Lepra/doença de Hansen (M. leprae): lesões cutâneas crónicas e perda sensorial
  • Sarcoidose
    • Agente etiológico pouco claro, provável infeção ou ambiente
    • Sintomas pulmonares (também tem manifestações extratorácicas)
  • Doença de Crohn (colite granulomatosa)
    • Dor abdominal, diarreia com ou sem hemorragia e perda ponderal
    • Pode levar a fístulas e a abcessos intestinais

Miocardite autoimune

• Doença inflamatória do músculo cardíaco
• Decorre maioritariamente de infeção viral cardiotrópica, especialmente com o vírus de Coxsackie B3
• Apresentação clínica: infeção respiratória superior recente, mialgias, insuficiência cardíaca

Diabetes mellitus tipo I

• Os linfócitos T medeiam a destruição das células beta nas ilhotas pancreáticas/ilhotas de Langerhans
• Apresentação clínica: perda ponderal, poliúria, polidipsia, polifagia, infeções frequentes
• Cetoacidose diabética:
  • Complicação potencialmente fatal
  • Pode ser a primeira apresentação da doença nalguns pacientes

Hipersensibilidade a medicamentos

• Apresentação tardia, normalmente 48-72 horas após a exposição ao medicamento
• A reação de hipersensibilidade medicamentosa tardia mais perigosa:
  • Síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SJS/TEN, pela sigla em inglês):
    • Dermatite bolhosa grave, febre; sinal de Nikolsky
    • Potencialmente fatal
    • Medicamentos comuns: alopurinol, antiepiléticos, sulfonamidas (antibióticos)
  • Exantema medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistémicos/síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos (DRESS/DiHS, pela sigla em inglês):
    • Erupção cutânea, febre e falência de múltiplos órgãos
    • Fígado: órgão mais comummente envolvido
    • Com origem em vários medicamentos antiepiléticos

Síndrome de Guillain-Barré

• Pós-infeção (muitas vezes por Campylobacter jejuni ou doença viral)
• Uma doença respiratória superior ou gastrointestinal precede o início dos sintomas em 3–4 semanas.
• Reações imunológicas dirigidas contra a cápsula de C. jejuni:
  • Reação cruzada com o gangliosídio na mielina (mimetismo molecular) → dano neuronal
• Polineuropatia inflamatória desmielinizante aguda (AIDP, pela sigla em inglês):
  • Apresentação clínica mais comum
  • Parésia simétrica inicial das extremidades que se desenvolve numa paralisia ascendente
• Em 25% dos pacientes, parésia dos músculos respiratórios → insuficiência respiratória

Diagnóstico e Tratamento

Dermatite de contato alérgica

• Diagnóstico: Teste de contato (patch test, em inglês)
  • O alergénio é colocado num penso, que depois é aplicado na pele (costas ou braço)
  • Faz-se a leitura após 2 dias e no dia 4 ou 5
  • Resultado positivo: eritema, pápulas, vesículas
• Tratamento:
  • Evitar alergénios
  • Anti-histamínicos, glucocorticoides tópicos/sistémicos, dependendo da gravidade
  • Inibidores da calcineurina (e.g., tacrolimus) como agentes poupadores de esteroides para casos crónicos

Tuberculose

• Diagnóstico:
  • Teste de tuberculina positivo
  • Radiografia do tórax: infiltração focal no(s) lobo(s) superior(es)
  • Exame direto da expetoração com a coloração de Ziehl-Neelsen para bacilos ácido-álcool resistentes (BAAR) e cultura de micobactérias
  • Testes moleculares
• Tratamento: isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida (regime terapêutico basal)

Lepra ou doença de Hansen

• Diagnóstico:
  • Biópsia de pele, esfregaço de pele (pesquisa de BAAR)
  • Reação em cadeia da polimerase (PCR, pela sigla em inglês)
• Tratamento:
  • Primeira linha: dapsona, rifampicina, clofazimina

Sarcoidose

• Diagnóstico:
  • Teste de tuberculina negativo
  • Radiografia de tórax: inicialmente com adenopatia hilar bilateral, posteriormente com opacidades reticulares
  • Biópsia (transbrônquica ou pulmão/nódulo linfático): granuloma não caseoso
• Tratamento:
  • Dependendo dos sintomas, o tratamento pode variar de observação atenta apenas (“esperoterapia”) até à utilização de esteroides e de terapêutica imunossupressora.

Doença de Crohn

• Diagnóstico:
  • Avaliação do trânsito gastrointestinal com fluoroscopia e ingestão de bário: pode mostrar sinal do cordel/da corda (estenose do lúmen do intestino)
  • Ileocolonoscopia com biópsia: segmentos de intestino normal interrompidos por áreas extensas com doença; reto poupado
  • Patologia: ulcerações focais, com granulomas observados em 30%
• Tratamento:
  • Doença moderada: glucocorticoides, aminossalicilatos
  • Doença moderada a grave:
    • Imunomoduladores (e.g., azatioprina, metotrexato, vedolizumab)
    • Inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF alfa, pela sigla em inglês) (e.g., infliximab, adalimumab)
    • Inibidores da Janus kinase (JAK) (e.g., upadacitinib)
  • Cirurgia aquando perfuração intestinal, obstrução, fístula entérica refratária

Miocardite autoimune

• Diagnóstico:
  • Suspeitar se existirem sinais de enfarte do miocárdio (alterações no eletrocardiograma [ECG], elevação de enzimas cardíacas), mas sem fatores de risco cardiovascular e com um angiograma coronário normal
  • Ecocardiograma: a disfunção sistólica é geralmente global
  • Ressonância magnética (RM) cardíaca: edema miocárdico (alta intensidade de sinal: necrose presente)
  • Biópsia endomiocárdica somente se os resultados mudarem o tratamento
• Tratamento:
  • Tratar sequelas (insuficiência cardíaca, arritmia)

Diabetes mellitus tipo I

• Diagnóstico: a avaliação analítica inclui hemoglobina A1c, painel metabólico
• Tratamento: insulina

Hipersensibilidade a medicamentos

• Diagnóstico:
  • Clínico; exame objetivo e antecedentes de exposição a medicamentos
  • O exantema medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS, pela sigla em inglês) tem tipicamente um período mais longo entre a ingestão dos fármacos e o início dos sintomas
  • Biópsia de pele: dermatite de interface, alterações eczematosas (DRESS), necrose de queratinócitos, bolhas subepidérmicas (SJS)
• Tratamento:
  • Evicção do medicamento agressor e cuidados de suporte
  • Glucocorticoides conforme necessário

Síndrome de Guillain-Barré

• Diagnóstico:
  • Punção lombar: elevação do nível de proteínas no líquido cefalorraquidiano (proteinor­raquia)
  • Estudos electromiográficos e dos nervos: polineuropatia desmielinizante (diminuição da velocidade de condução nervosa nos nervos motores e sensoriais)
  • Provas de função respiratória: padrão restritivo
• Tratamento:
  • Imunoglobulina intravenosa (IVIG, pela sigla em inglês), plasmaferese
  • Ventilação mecânica, se necessário