Reação de Hipersensibilidade Tipo III

Descrição Geral

• Reação de hipersensibilidade
  • Uma resposta imunológica exagerada dirigida a agentes patogénicos ambientais que deviam ser tratados como inofensivos
  • Os tipos I, II e III representam reações imediatas que ocorrem em 24 horas.
  • A reação de tipo IV desenvolve-se ao longo de vários dias.
• Reação de hipersensibilidade tipo III
  • Hipersensibilidade mediada pelo complexo imune (CI): desencadeada por complexos antigénio-anticorpo (Ag-Ab, pela sigla em inglês) depositados nos tecidos
  • Ag: intrínseco (parte do hospedeiro) ou extrínseco (fonte exógena, como bactérias, vírus)
  • Tal como na hipersensibilidade tipo II, a lesão celular é semelhante: o sistema do complemento conduz a uma reação que produz danos celulares.
  • Ao contrário da hipersensibilidade tipo II, nas reações de tipo III:
    • Os antigénios não estão ligados a superfícies celulares.
    • Os complexos Ag-Ab formam-se em circulação.
    • O alvo da resposta imunológica não é o tecido ou a célula.
    • O alvo é o CI depositado no tecido.

Fisiopatologia

Fisiologia

• Normalmente, a formação de complexos imunes leva à neutralização de antigénios.
• O sistema do complemento reduz a acumulação patológica de CI.
  • Os anticorpos (Ab, da sigla em inglês) têm 2 regiões:
    • Região Fab: liga-se aos antigénios
    • Região Fc: interage com o sistema do complemento e com células com recetor Fc (células portadoras de FcR, da sigla em inglês)
  • C1q: ativa o sistema do complemento e liga-se à região Fc do Ab, mediando a eliminação do CI pelas células portadoras de FcR.
  • C3b: solubiliza os CIs e marca-os para fagocitose (opsonização).

Patogénese

Formação de complexos imunes: CI é formado pela ligação entre Ag e Ab

Deposição do complexo imune

A deposição do complexo imune depende de:

• Propriedades físicas do CI:
  • Afinidade do Ab para o sistema do complemento, tamanho e carga do CI
  • Aumento da taxa de formação de CIs → sobrecarrega a eliminação de CIs → CIs circulam livremente para os órgãos
• Rácio antigénio/anticorpo:
  • Níveis baixos ou excessivos de anticorpos → diminuição da ativação de efetores
• Hemodinâmica tecidual específica
  • Os CIs depositam-se primeiro nos vasos sanguíneos → vasculite
  • As áreas usualmente afetadas são os tecidos sensíveis à “permeabilidade”:
    • Glomérulos (nefrite)
    • Articulações/sinóvia (artrite)

Reação inflamatória do complexo imune

• Os depósitos de CI ativam a cascata do complemento.
• O C3a inicia a desgranulação dos mastócitos:
  • A histamina aumenta a permeabilidade vascular no tecido envolvido.
  • Os CIs entram no tecido → um tecido normal com CIs torna-se num alvo para uma resposta inflamatória
• O C5a (quimioatrativo) recruta neutrófilos → libertação de lisozimas e mediadores inflamatórios → morte celular e lesão tecidual
• O C3b opsoniza o tecido → fagocitose e lise celular mediada pelo complexo de ataque à membrana (MAC, pela sigla em inglês)
• Macrófagos, células NK → libertam mediadores líticos e lesam as células do tecido
• Pode ocorrer agregação plaquetária → formação de microtrombos

Apresentação Clínica

As manifestações clínicas dependem da porta de entrada, do(s) local(is) de deposição dos CIs e da persistência do(s) antigénio(s).

Fenómeno de Arthus / Reação de Arthus

• Um antigénio é injetado localmente (por exemplo, uma vacina como a vacina combinada contra a tosse convulsa, o tétano e a difteria) e causa uma reação localizada.
• Devido ao excesso de antigénio e à deposição de CIs nas paredes vasculares
• Necrose dos tecidos afetados: dor, rubor, endurecimento e edema no local da injeção
• Auto-limitado

Lúpus eritematoso sistémico (LES)

• Anticorpos dirigidos contra partes do núcleo celular: anticorpos antinucleares (ANA), um achado universal no LES
• Anticorpos dirigidos contra outras partes do núcleo:
  • Histona (Ab anti-histona)
  • ADN (Ab anti-dsDNA, pela sigla em inglês)
  • Ribonucleoproteína (Ab anti-RNP)
  • Antigénio de Smith (Ab anti-Sm)
• Outro: Anticorpos contra os fosfolípidos celulares (Ab anti-fosfolípidos)
  • Presentes em 30%–40% dos pacientes com LES
  • Aumento do risco de trombose
• Os complexos Ag-Ab depositam-se em múltiplas áreas:
  • Pele/região mucocutânea (erupção malar, fotossensibilidade, úlceras orais)
  • Rins (glomerulonefrite)
  • Articulações (artrite)
  • Vasos sanguíneos (vasculite, fenómeno de Raynaud, coágulos sanguíneos)
  • Pleura (derrame pleural)
  • Pericárdio (pericardite)
  • Células sanguíneas (anemia, leucopénia, trombocitopénia)
  • Sistema nervoso central (AVC, convulsões)

Glomerulonefrite pós-estreptocócica (PSGN, pela sigla em inglês)

• Reação a antigénios nefritogénicos do estreptococo beta-hemolítico do grupo A (GAS, pela sigla em inglês)
• Pode ter origem de uma infeção estreptocócica da garganta ou de uma infeção da pele
• Apresentação clínica: hematúria, proteinúria, hipertensão arterial, edema e creatinina elevada.

Doença do soro

• Reação a antissoros estranhos ao hospedeiro (por exemplo, antiveneno)
• As administrações de doses mais elevadas do agente têm uma maior probabilidade de originar uma reação
• 1–2 semanas após a exposição: febre, exantema, artrite; a proteinúria ocorre se houver envolvimento renal

Pneumonite de hipersensibilidade

• Alveolite alérgica extrínseca
• Antigénio: um microorganismo, proteína ou substância química
• Deposição de CIs em alvéolos, interstício, bronquíolos e parênquima pulmonar
• Pulmão do agricultor: Ag com origem em moldes termofílicos nas culturas
• Doença do avicultor: Ag com origem na mucina intestinal dos excrementos ou nas penas
• Nota: também pode ser mediada por linfócitos T (reação de tipo IV)

Poliarterite nodosa (PAN)

• Etiologia maioritariamente idiopática, mas pode ser uma reação ao Ag de superfície do vírus da hepatite B
• Inflamação das artérias de médio porte → ↓ fluxo sanguíneo, ↑ trombose; poupa as veias
• Rins: órgão mais usualmente envolvido
• Apresentação clínica:
  • Nódulos eritematosos dolorosos, hipertensão arterial, insuficiência renal e neuropatia
  • Alguns doentes têm sintomas abdominais (arterite mesentérica)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• História clínica e achados (reação de Arthus, doença do soro com diagnóstico frequentemente clínico)
• Avaliação analítica:
  • Hemograma completo
    • Anemia, trombocitopénia, leucopénia: LES
    • Eosinofilia: doença do soro, pneumonite de hipersensibilidade
  • Painel metabólico
    • A creatinina é anormal nas reações que envolvem os rins
  • Serologias e culturas
    • Painel de hepatite para a poliarterite nodosa
    • Cultura: infeção estreptocócica (apenas 25% dos pacientes terão resultados positivos porque a PSGN ocorre semanas após a infeção)
  • Níveis de complemento
    • Geralmente com níveis baixos em patologias associadas
  • Anticorpos
    • ANA, Ab anti-dsDNA, Ab anti-Sm, Ab anti-RNP, Ab anti-fosfolípidos: LES
    • PSGN: antiestreptolisina O (ASLO), teste da estreptozima
  • Urina II
    • Proteinúria: LES, PAN, doença do soro
    • PSGN: hematúria, proteinúria
  • Marcadores de inflamação
    • Proteína C reativa (PCR) geralmente elevada, velocidade de sedimentação (VS) durante a inflamação ativa
  • Imagiologia
    • Tomografia computorizada (TC) de alta resolução (pulmão): pneumonite de hipersensibilidade
    • Arteriografia ou angiografia por ressonância magnética/TC: para a poliarterite nodosa
    • Raio-x: envolvimento das articulações
  • Procedimentos cirúrgicos
    • Biópsia renal: para envolvimento renal
    • Biópsia da pele: para envolvimento cutâneo
    • Broncoscopia: para envolvimento pulmonar

Tratamento

• Remover ou evitar o agente agressor
• Anti-histamínicos, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) para o alívio dos sintomas (exantema, prurido, dor articular)
• Nas reações devidas à infeção (PSGN), antibioterapia se a infeção ainda estiver presente
• Controlo de complicações como a hipertensão (PSGN, PAN), o edema (PSGN, LES), os sintomas respiratórios (pneumonite de hipersensibilidade)
• Os glucocorticoides são utilizados em casos graves para suprimir a inflamação
• Opções terapêuticas para doenças específicas:
  • Pneumonite de hipersensibilidade: terapêutica imunossupressora (micofenolato, azatioprina)
  • LES:
    • Antimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina)
    • Terapêutica imunossupressora: micofenolato, azatioprina, ciclofosfamida, rituximab
    • Anticoagulação a longo prazo se existir trombose: varfarina, heparina de baixo peso molecular
  • PAN:
    • Metotrexato, um medicamento antirreumático modificador de doença (DMARD, pela sigla em inglês)
    • Terapêutica imunossupressora (ciclofosfamida, azatioprina)
• Diálise para a doença renal em fase terminal decorrente do LES
• Transplante de órgãos:
  • Transplante pulmonar para a doença pulmonar avançada em pneumonite de hipersensibilidade
  • Transplante renal para a doença renal em fase terminal no LES