Polipose Adenomatosa Familiar

Descrição Geral

Definição

A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma doença autossómica dominante associada ao desenvolvimento de numerosos adenomas colorretais.

Epidemiologia

• A prevalência varia: 1 em 6.000 a 1 em 35.000
• É a 2.ª síndrome de cancro colorretal (CCR) hereditário mais comum
• Apenas 30% dos doentes com PAF não têm história familiar.
• A PAF foi descrita em todas as raças.
• A idade média de início da polipose na PAF é de 16 anos.
• A idade média de início do CCR é de 39 anos.
• Ambos os sexos são igualmente afetados.

Etiologia

Há mutações patogénicas no gene supressor tumoral “adenomatous polyposis coli” (APC) na banda 5q21 do cromossoma 5:

• Ocorrem, muitas vezes, mutações nonsense ou frameshift
• Evolui para o truncação da proteína APC, criando uma proteína não funcional

Fisiopatologia

• O gene APC exerce uma função de supressão tumoral que induz a apoptose.
• Proteína APC disfuncional → previne a apoptose das células do cólon → permite que a proteína β-catenina acumule intracelularmente → estimula o crescimento celular → crescimento descontrolado de células → pólipos adenomatosos → ocorrem eventos genéticos suficientes para permitir que os pólipos se tornem malignos

Apresentação Clínica

História clínica

• A maioria dos doentes está assintomática até que o carcinoma se desenvolva.
• O rastreio pré-sintomático é fundamental: 75–80% têm história familiar de pólipos e/ou CCR antes dos 40 anos.
• Sintomas inespecíficos:
  • Hemorragia retal inexplicável (hematoquézia)
  • Diarreia
  • Dor abdominal

Achados

• Achados clássicos de PAF no cólon
  • Múltiplos pólipos adenomatosos colorretais (centenas a milhares)
  • Os tumores do CCR são mais frequentes no lado esquerdo
• Fundoscopia:
  • Lesões pigmentadas planas e localizadas da retina (sem sintomas visuais)
  • Hipertrofia congénita do epitélio pigmentar da retina (CHRPE, pela sigla em inglês)
  • Altamente específico para PAF
  • Melhor observação através do exame com lâmpada de fenda
  • Frequentemente múltiplas e bilaterais
• Cabeça:
  • Osteomas na mandíbula ou crânio
  • Tumor cerebral (ex. meduloblastoma)
  • Anomalias dentárias (ex. dentes supranumerários)
• Pescoço: nódulos da tiroide/cancro da tiroide (principalmente papilar)
• Pele e tecidos moles:
  • Quistos epidermoides no couro cabeludo, face e costas (indivíduos jovens)
  • Fibromas no tronco, costas e membros
• Abdómen:
  • Uma massa palpável ao toque retal antes dos 40 anos: Sugestiva de PAF.
  • Tumores desmoides: massas de grande dimensão na cavidade abdominal
  • Pólipos gástricos e adenomas duodenais
  • Hepatoblastoma
  • Outros tumores: cancro do pâncreas, tumores adrenais

Risco de tumores relacionados com PAF

• Risco de CCR ao longo da vida: 100%
• Pólipos gástricos: até 90%
• Adenocarcinoma da ampola de Vater: 10%
• Tumores desmoides: até 20%
• Tumores da tiroide: 2%
• Hepatoblastoma; 1,6%

Variantes

Existem 4 síndromes da mutação germinativa no gene APC :

• PAF (clássica)
• Síndrome de Gardner:
  • Polipose cólica típica da PAF
  • Osteomas (crescimento ósseo mais frequentemente no crânio e na mandíbula)
  • Anomalias dentárias
  • Tumores de tecidos moles
  • CHRPE
• Síndrome de Turcot:
  • Polipose cólica típica da PAF
  • Tumores do SNC (meduloblastoma).
• Polipose adenomatosa atenuada (AAPC, pela sigla em inglês):
  • Menos pólipos do cólon do que na FAP
  • Os pólipos tendem a desenvolver-se mais tarde (idade média: 36 anos).
  • Envolvem a área proximal do cólon

Diagnóstico

Diagnóstico

• Rastreio:
  • Doentes com história familiar conhecida de PAF (com idade de início para familiares)
  • A partir dos 10 – 15 anos
  • Avaliação endoscópica anual com colonoscopia (enquanto aguarda colectomia)
• O diagnóstico é feito pela observação de >100 pólipos na sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia.

Exames complementares de diagnóstico

• Estudo analítico:
  • Hemograma para anemia por défice de ferro devido a hemorragia do pólipo
  • Doseamento alfa-fetoproteína (AFP) para crianças até os 5 anos, para rastrear hepatoblastoma
• Testes genéticos:
  • Aconselhamento genético antes da realização dos testes
  • Realizado em doentes com diagnóstico clínico
  • Não recomendados em idade precoce
• Estão disponíveis 3 testes genéticos:
  • Método de síntese de proteínas in vitro:
    • Exame de eleição
    • Comercialmente disponível
    • Deteta o produto do gene APC truncado.
    • Deteta com precisão portadores de genes numa família
  • Sequenciação de genes:
    • Teste mais preciso
    • Logisticamente difícil
    • Reservado para última linha
  • Estudo do genótipo:
    • Estuda genes próximos ou no locus APC
    • Requer 2 membros da família afetados

Tratamento

Observação

• Retossigmoidoscopia/colonoscopia flexível anual até à colectomia
• A esofagogastroduodenoscopia está recomendada quando está estabelecida polipose cólica ou para aqueles com PAF (clássica ou atenuada) com idade entre 20 e 25 anos:
  • Faz parte do programa de vigilância, pois o duodeno é a 2.ª área mais comum de envolvimento no carcinoma relacionado com PAF.
  • Recomendado a cada 1 – 3 anos
• Outros exames de diagnóstico
  • Ecografia periódica da tiroide:
    • Devido ao ↑ risco de carcinoma da tiroide
    • Início no fim da adolescência, repetição a cada 2-5 anos
  • Exame e ecografia hepáticos (a cada 3-6 meses) nos que têm história familiar de hepatoblastoma da infância até aos 5 anos
  • TC abdominal:
    • Em indivíduos com risco (ex. história familiar positiva) de tumores desmoides ou quando houver indicação clínica (ex. massa palpável)
    • Também se faz com base no risco individual de cancro do pâncreas

Tratamento cirúrgico

• Colectomia profilática, com ou sem proctectomia
• Indicações na FAP:
  • Eletivo
  • CCR suspeito
  • Presença de displasia ou neoplasia do cólon
  • ↑ significativo de pólipos durante a endoscopia de vigilância
  • Vigilância inadequada devido a múltiplos pólipos pequenos

Prognóstico

• Principal causa de mortalidade: CCR
• A taxa de sobrevivência melhora com a colectomia
• O risco de desenvolver complicações não-CCR aumenta com o avançar da idade.

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Cowden: doença autossómica dominante causada por mutações no gene supressor tumoral PTEN e caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos hamartomas benignos. Esta síndrome é uma genodermatose caracterizada por múltiplos hamartomas benignos em qualquer localização, lesões mucocutâneas e macrocefalia. O tratamento depende da localização do hamartoma.
• Carcinoma colorretal hereditário sem polipose (HNPCC, pela sigla em inglês): também conhecido como síndrome de Lynch. É uma doença autossómica dominante causada por mutações nos genes de reparação mismatch (MMR, pela sigla em inglês) que leva, em última instância, ao desenvolvimento de CCR em familiares de 1º grau. O tratamento é feito através da realização de uma colectomia profilática e de endoscopias frequentes para vigilância.
• Polipose juvenil familiar: doença autossómica dominante caracterizada pelo crescimento de pólipos hamartomatosos (tipo juvenil) no cólon. A polipose juvenil é frequentemente associada a mutações nos genes SMAD4 e BMPR1A . O diagnóstico é feito pela visualização de >5 pólipos na colonoscopia, de pólipos juvenis noutras áreas do trato GI, ou pela visualização de qualquer número de pólipos associada a uma história familiar positiva. O tratamento inclui vigilância, polipectomia e colectomia em casos de neoplasia GI sintomática, pólipos aumentados e CCR confirmado.
• Cancro colorretal (CCR): 2.ª causa principal de morte relacionada com carcinoma nos Estados Unidos. O carcinoma colorretal é uma doença heterogénea, decorrente de anomalias genéticas e epigenéticas, com influência de fatores ambientais. Quase todos os casos de CCR são adenocarcinomas. A maioria dos casos são assintomáticos, por isso o rastreio é importante. O diagnóstico é realizado por colonoscopia. O tratamento é principalmente cirúrgico.
• Carcinoma da tiroide: a neoplasia das células da glândula tiroideia pode surgir das células foliculares da tiroide ou das células C produtoras de calcitonina. O carcinoma papilar é o tipo mais comum associado à PAF. A exposição à radiação ionizante e o aporte insuficiente de iodo também são considerados fatores de risco. O diagnóstico é feito com testes de função tiroideia, ecografia e biópsia. O tratamento é principalmente cirúrgico.