Polienos

Classificação

Os polienos são uma das classes originais de fármacos antifúngicos. Atualmente, são utilizados na prática clínica 2 polienos primários:

• Nistatina:
  • Apenas de uso “tópico” (pele, membranas mucosas e lúmen GI)
  • Muito tóxico por via parenteral
• Anfotericina B:
  • Várias vias de administração não orais, incluindo a via IV
  • Bastante eficaz, mas apresenta uma toxicidade significativa em comparação com outros agentes antifúngicos
  • Disponível em 2 formulações primárias:
    • Anfotericina B lipossomal (a mais utilizada devido à melhor tolerabilidade)
    • Desoxicolato de anfotericina B

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

A nistatina e a anfotericina B possuem estruturas químicas muito semelhantes, incluindo:

• Um grande anel de lactona
• Múltiplos grupos hidroxilo (-OH) num lado do anel
• Estrutura de polieno na outra extremidade do anel:
  • Compostos orgânicos polinsaturados que contêm pelo menos 3 ligações carbono-carbono duplas e simples alternadas (conhecidas como ligações duplas conjugadas)
  • Contém um grupo micosamina:
    • Local de ligação do ergosterol
    • A remoção do grupo micosamina resulta na perda das propriedades antifúngicas.

Mecanismo de ação

Os polienos criam esporos na membrana da célula fúngica através da ligação ao ergosterol; no entanto, o seu mecanismo de ação exato não está bem esclarecido.

• Ergosterol: componente fundamental das membranas das células fúngicas (o equivalente ao colesterol nas membranas das células humanas)
• Os polienos ligam-se ao ergosterol e criam poros artificiais na célula, resultando em:
  • Saída de componentes intracelulares (incluindo H⁺, K⁺, Cl^– e Na⁺) → desestabilização da célula → lise e morte celular
  • ↑ Produção de radicais livres e danos oxidativos no interior da célula
• Considerado um fungicida
• Outros efeitos da anfotericina B (o seu mecanismo não é totalmente compreendido):
  • Efeitos imunomoduladores: capacidade de alterar a transcrição de citocinas, quimiocinas e prostaglandinas → ↑ ação fagocítica
  • Regula os genes envolvidos na angiogénese
  • Induz a acumulação de óxido nítrico (ou radicais livres)

Formulações da anfotericina B: desoxicolato versus lipossomal

• Desoxicolato de anfotericina B ou anfotericina B convencional (C-AMB):
  • Preparação convencional na qual a anfotericina B se encontra numa suspensão coloidal
  • Toxicidade elevada: A anfotericina pode ligar-se ao colesterol de mamíferos e criar poros semelhantes em células humanas.
• Fórmulas de base lipídica (anfotericina B lipossomal e complexo lipídico de anfotericina B):
  • Desenvolvido para reduzir a toxicidade
  • Preparação lipossomal de anfotericina B (L-AMB):
    • Preservado dentro de veículos lipídicos de entrega de fármacos
    • Liga-se aos lípidos com uma afinidade entre a do ergosterol fúngico e o colesterol humano
  • Complexo lipídico de anfotericina B (ABLC):
    • A anfotericina B é complexada com 2 fosfolípidos
    • Tem maior risco de nefrotoxicidade quando comparado com a L-AMB
  • Efeitos:
    • Menor ligação inespecífica às membranas celulares humanas → ↓ toxicidade sem eficácia reduzida
    • Pode ser administrado em doses maiores.
  • Significativamente mais caro que o desoxicolato de anfotericina

Farmacocinética

Nistatina

A nistatina é utilizada apenas por via tópica e como suspensão oral (administrada com instruções para “bochechar e engolir”).

• Absorção:
  • Não é absorvida pelas membranas mucosas ou pele intacta
  • As suspensões orais são pouco absorvidas.
• Excreção (suspensão oral): fecal, como fármaco inalterada

Anfotericina B

• Absorção: má absorção oral
  • A anfotericina oral só é eficaz em fungos presentes no lúmen do trato GI (não está indicada no tratamento dessas infeções).
  • A administração IV é necessária nas infeções sistémicas.
• Distribuição:
  • Ligação a proteínas > 90%, sobretudo lipoproteínas
  • Amplamente distribuída na maioria dos tecidos:
    • Líquidos pleural, peritoneal, pericárdico e sinovial
    • Fígado, baço e vias biliares
    • Humor aquoso
  • Apenas 2% do fármaco atinge o LCR. Na meningite fúngica pode ser necessária terapêutica intratecal.
  • Atravessa a placenta, mas é considerado relativamente seguro em todos os trimestres da gravidez (Categoria B: sem evidência de risco em estudos)
• Metabolismo e excreção:
  • Não foi identificado nenhum metabolito.
  • Apenas 5% de uma dose administrada é contabilizada na urina e na excreção fecal: o mecanismo de eliminação não é claro.
  • Semi-vida: aproximadamente 15 dias
  • Não é necessário ajuste da dose na insuficiência hepática ou renal

Indicações

Nistatina

A nistatina está indicada em espécies de Candida suscetíveis que causam infeções fúngicas na(s):

• Pele
• Membranas mucosas
• Cavidade oral (suspensão oral para “bochechar e engolir”)

Anfotericina B

Devido à sua toxicidade e à disponibilidade de agentes menos tóxicos, a anfotericina B deve ser ponderada apenas em indivíduos com infeções fúngicas invasivas graves, com risco de vida ou incapazes de tolerar agentes alternativos.

Espectro de atividade:

A anfotericina B é ativa contra:

• A maioria das espécies de Candida spp.
• A maioria das espécies de Aspergillus spp.
• Meningite criptocócica
• Mucormicose
• Leishmania spp.
• Micoses endémicas:
  • Blastomicose
  • Histoplasmose
  • Coccidioidomicose
  • Esporotricose
• Bolores pretos e castanhos

Resistência:

Microorganismos com resistência intrínseca à anfotericina B:

• A. terreus
• C. lusitaniae
• Scedosporium spp.
• Alguns Fusarium spp.

Efeitos Adversos e Contra-indicações

Nistatina

A nistatina tópica e oral tem poucos efeitos adversos. A única contra-indicação é história prévia de reação alérgica.

• Via tópica: dermatite de contacto
• Via oral: náuseas, vómitos e/ou diarreia (1%‒10% dos indivíduos)
• Contra-indicação: reações de hipersensibilidade/ anafilaxia

Anfotericina B

A terapêutica com anfotericina B é frequentemente limitada pela sua toxicidade, associada a insuficiência renal induzida por fármacos. Os efeitos adversos podem ser divididos em reações imediatas relacionadas com a perfusão e efeitos devido à toxicidade cumulativa.

Toxicidade relacionada com a perfusão:

• Efeitos quase universais durante a administração:
  • Febre e arrepios
  • Mialgias e espasmos musculares
  • Náuseas/vómitos
  • Cefaleia
  • Hipotensão
• Tratamento:
  • Pré-tratamento:
    • Perfusão de soro normal
    • Antipiréticos
    • Anti-histamínicos
    • Com/sem corticoides associados
  • Pode ser administrada uma dose-teste antes do início da terapêutica, para avaliar a gravidade das reações e a tolerabilidade.

Toxicidade cumulativa:

• Nefrotoxicidade:
  • Reação mais clinicamente significativa
  • É observado algum grau de insuficiência renal em até 80% dos indivíduos:
    • O desoxicolato é mais tóxico do que as preparações lipossomais.
    • A insuficiência renal grave devido à anfotericina B isolada é rara.
  • O grau de azotemia é variável (normalmente estabiliza durante o tratamento).
  • Pode ser:
    • Reversível, quando associada a ↓ perfusão pré-renal
    • Permanente, quando associada a lesão tubular renal
  • Apresentação Clínica:
    • Oligúria/anúria
    • Acidose tubular renal
    • Hipocaliemia
    • Hipomagnesemia
    • Anemia: devido a ↓ produção de eritropoietina
  • Tratamento:
    • Considerar ↓ dose ou substituir por outro agente
    • Administrar fluidoterapia concomitantemente com anfotericina B
    • Pode ser necessário diálise.
• Toxicidade hepática:
  • ↑ Transaminases
  • Hepatite
  • Insuficiência hepática aguda (raro)
• Toxicidade cardíaca:
  • Insuficiência cardíaca por toxicidade miocárdica direta
  • Paragem cardíaca
  • Arritmias
• Reações de hipersensibilidade/anafilaxia
• Após terapêutica transtecal:
  • Convulsões
  • Aracnoidite química, que pode levar a graves sequelas neurológicas.

Contra-indicações e precauções:

• Hipersensibilidade (a única contraindicação absoluta)
• DRC ou uso concomitante com outros fármacos nefrotóxicos

Mecanismos de Resistência

A resistência secundária à anfotericina B é rara, mas tem aumentado. Os principais mecanismos de resistência incluem:

• ↓ Conteúdo de ergosterol na membrana celular através de:
  • Alterações na via de síntese do ergosterol
  • Uso de esteróis intermediários
• Alterações na estrutura da parede celular
• A exposição de certas leveduras a concentrações subinibitórias de fluconazol pode induzir resistência ao stress oxidativo, levando a alguma resistência contra a anfotericina B.

Comparação de Antifúngicos