Policitemia Vera

Descrição Geral

Definição

A policitemia vera (PV) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela sobreprodução de hemácias (eritrocitose), leucócitos e plaquetas. Esta tríade diferencia a PV da eritrocitose observada na hipóxia crónica e noutras patologias.

Classificação

• A PV primária é causada por um distúrbio mieloproliferativo.
• A policitemia secundária é causada por um aumento na EPO devido a circunstâncias ambientais ou outras patologias:
  • Doença pulmonar/hipóxia crónica
  • Apneia do sono
  • Tabagismo
  • Elevada altitude
  • Tumores secretores de EPO, como o carcinoma de células renais

Epidemiologia

• Afeta cerca de 44 a 57 de 100.000 indivíduos nos EUA
• A incidência é ligeiramente maior em homens do que em mulheres por razões pouco claras
• Ocorre em todas as idades, mas a incidência aumenta com a idade e atinge o pico entre os 50 e os 70 anos
• Afeta todos os grupos étnicos

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologia

• Não está totalmente compreendida
• A maioria dos doentes tem uma mutação do gene Janus cinase-2 (JAK2) no cromossoma 9, que codifica uma proteína essencial para a produção de eritrócitos.

Fisiopatologia

• O gene JAK2 está envolvido na transdução de sinal da EPO, trombopoietina e fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF, pela sigla em inglês).
• A mutação JAK2, encontrada em 98% dos doentes com PV, resulta num aumento da sinalização de citocinas, o que leva ao aumento da produção de todas as células estaminais hematopoiéticas.
• Outras mutações levam à ativação constitutiva da JAK2 cinase, que causa excesso de produção de células sanguíneas independente da EPO:
  • Foram encontradas mutações da calreticulina (CALR) em doentes com PV sem a mutação JAK2.
  • Foram encontradas mutações da proteína adaptadora linfocítica (LNK) em doentes com eritrocitose isolada.

Apresentação Clínica

A policitemia vera é frequentemente diagnosticada incidentalmente, quando se realiza um hemograma por outros motivos que revela aumento da hemoglobina e do hematócrito. Os doentes também podem surgir com sintomas ou complicações relacionadas com a doença.

• Neurológicas:
  • Cefaleia
  • Tonturas
  • Distúrbios visuais
  • Eritromelalgia, dor em queimação nos pés ou mãos acompanhada de eritema, palidez ou cianose, na presença de pulsos palpáveis (29% dos casos)
• Dermatológicas e musculoesqueléticas:
  • Pletora (pele avermelhada)
  • Prurido, especialmente após um banho quente ou chuveiro (36%)
  • Tofos gotosos
  • Petéquias
• GI:
  • Esplenomegalia (36%)
  • Hepatomegalia
  • Dor epigástrica
  • Doença ulcerosa péptica
• Cardiovasculares:
  • Hipertensão (46%)
  • Trombose venosa (7%)
  • Trombose arterial
  • Angina pectoris
  • AVC
  • Claudicação intermitente
• Hematológicas (devido à disfunção plaquetária):
  • Epistaxis
  • Equimoses
  • Hemorragia gengival
  • Hemorragia major (4%)

Diagnóstico

Suspeita-se de policitemia vera em doentes com achados físicos característicos e/ou níveis elevados de hemoglobina e hematócrito no hemograma.

Descartar causas secundárias de policitemia (níveis elevados de EPO):

• Altitude elevada
• Hipóxia crónica
• Síndrome paraneoplásica (carcinoma de células renais)

Outros achados laboratoriais de PV primária:

• Hemograma e bioquímica:
  • Aumento:
    • Hemoglobina e hematócrito
    • Leucócitos
    • Plaquetas
    • Ácido úrico e B12 (não é necessário para o diagnóstico)
    • LDH
  • Redução:
    • VCM
    • Ferro
    • EPO
• Esfregaço periférico: Os achados dependem do estádio no momento do diagnóstico.
  • Eritrocitose (excesso de hemácias)
  • Dacriócitos (hemácias em forma de lágrima)
  • Poiquilocitose (eritrócitos de formato anormal)
  • Glóbulos vermelhos nucleados circulantes
  • Hipocromia e microcitose em caso de défice de ferro
  • Trombocitose
  • Leucocitose na ausência de febre ou infeção
• Testar as mutações JAK2, CALR e LNK (feito sequencialmente)
• Biópsia de medula óssea:
  • Nenhum achado da medula óssea diferencia absolutamente a PV de outros distúrbios com eritrocitose.
  • Aumento da celularidade (versus fibrose)
  • Normalmente mostra panmielose
  • Megacariócitos grandes e aglomerados
  • Aumento ocasional das fibras de reticulina

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

• O objetivo terapêutico é reduzir o hematócrito para < 45%.
• A flebotomia é a base da terapêutica.
• Terapêuticas mielossupressoras:
  • Hidroxiureia
  • Ruxolitinib (inibidor do JAK2)
  • Interferon
• A aspirina em baixas doses é usada para reduzir os sintomas de eventos microvasculares.
• O alopurinol é usado na hiperuricemia.
• Os anti-histamínicos são usados para aliviar a sensação de prurido.
• Em casos raros, o transplante de células estaminais pode ser realizado.

Prognóstico e complicações

• A trombose é a causa mais comum de morbilidade e morte, seguida das complicações da mielofibrose e do desenvolvimento de leucemia.
• Cerca de 10%–30% dos doentes evoluem para uma síndrome compatível com mielofibrose primária, mas com melhor sobrevida.
• A progressão da PV para leucemia ocorre em cerca de 2% dos doentes aos 10 anos e em cerca de 8% aos 20 anos.

Diagnóstico Diferencial

• Policitemia secundária: aumento das hemácias devido à hipoxemia crónica, eritrocitemia familiar, síndromes paraneoplásicas ou policitemia relativa devido à contração do volume plasmático, como observado na desidratação.
• Trombocitose essencial (trombocitemia primária): doença mieloproliferativa crónica não reativa na qual se observa proliferação excessiva de megacariócitos e plaquetas. Os doentes são em grande parte assintomáticos, mas podem desenvolver trombose e hemorragia.
• Leucemia mieloide crónica: distúrbio mieloproliferativo caracterizado por um aumento de leucócitos, incluindo de granulócitos e dos seus precursores imaturos. Também são vistas células blásticas, ocasionalmente.
• Mielofibrose primária: distúrbio clonal decorrente da transformação neoplásica de células estaminais hematopoiéticas precoces. A mielofibrose primária é caracterizada por anemia, fibrose da medula óssea, hematopoiese extramedular, leucoeritroblastose, hemácias em forma de lágrima e hepatoesplenomegalia.
• Mutações do recetor da EPO: distúrbio familiar raro que pode imitar os achados básicos da PV (hemoglobina e hematócrito elevados com baixa EPO sérica). Uma história familiar positiva, início da doença em idade precoce e a falta de achados clínicos associados à PV podem ajudar a distinguir as mutações do recetor de EPO da PV primária.