Penicilinas

Química

As penicilinas são membros da família de fármacos beta-lactâmicos e consistem em:

• Um anel beta-lactâmico: um anel tetratómico contendo 2 carbonos (carbonos α e β), um nitrogénio e um grupo carbonil (um carbono com ligação dupla ao oxigénio)
  • O grupo beta-lactâmicono composto é responsável pela atividade antibacteriana.
  • Pode ser hidrolisado (ou seja, dividido) por beta-lactamases, que são produzidas por certas bactérias resistentes
  • Se o anel beta-lactâmicofor quebrado, o fármaco perde as suas propriedades antibacterianas.
  • Todos os beta-lactâmicos contêm um anel beta-lactâmico.
• Anel de tiazolidina: um anel pentatómico que contém enxofre e nitrogénio
• Cadeia lateral:
  • Ligada ao carbono α no anel beta-lactâmico
  • Diferencia as penicilinas umas das outras
  • Responsável pela farmacocinética e pelos espectros de atividade exclusivos
  • Certas estruturas podem inibir estericamente a hidrólise do anel beta-lactâmicopor beta-lactamases.
  • Certos compostos podem ser mais facilmente absorvidos por bactérias gram-negativas do que outros.

Mecanismo de Ação e Resistência

Todos os beta-lactâmicos, incluindo as penicilinas, exercem os seus efeitos inibindo a síntese da parede celular bacteriana.

Contexto: compreensão das paredes celulares

• As paredes das células bacterianas contêm cadeias de peptidoglicanos (camadas grandes e grossas em organismos gram-positivos e camadas relativamente menores/mais finas em organismos gram-negativos).
• As cadeias de peptidoglicanos são compostas por:
  • Uma cadeia central de açúcar com 2 açúcares alternados:
    • Ácido N-acetilmurâmico (NAM)
    • Ácido N-acetilglucosamina (NAG)
  • Cadeias laterais curtas de péptidos que se ramificam a partir dos açúcares NAM
• Os oligopéptidos formam pontes reticuladas entre cadeias de peptidoglicanos adjacentes e criam uma estrutura em rede de pesca:
  • As pontes reticuladas são necessárias para a estrutura do peptidoglicano (e, portanto, da parede celular).
  • As proteínas de ligação à penicilina (PBPs) são enzimas que criam essas pontes reticuladas.

Mecanismo de ação

Todos os beta-lactâmicos atuam inibindo irreversivelmente as PBPs → antibióticos beta-lactâmicos inibem a síntese da parede celular

Atividade bactericida

Os beta-lactâmicos, incluindo as penicilinas, exercem um efeito bactericida (em vez de bacteriostático).

• A parede celular bacteriana é necessária para a sua sobrevivência → se ausente, inicia-se a morte celular
• Quando as bactérias se tentam replicar, perdem as suas paredes celulares.
• Na presença de penicilinas, no entanto, as bactérias são incapazes de formar uma nova parede celular.
• As bactérias são incapazes de se dividir com eficácia, e a célula restante autocatalisa-se e morre.

Mecanismos de resistência

As bactérias usam 3 mecanismos primários para resistir às penicilinas:

• Resistência à beta-lactamase (as penicilinas são inativadas):
  • A beta-lactamase é uma enzima que cliva o anel beta-lactâmico e inativa o antibiótico.
  • No caso da resistência à penicilina, as enzimas são frequentemente chamadas de penicilinases.
  • Podem ser produzidas por organismos gram-positivos e gram-negativos
  • Normalmente secretadas
  • Podem ser secretadas apenas na presença de um antibiótico beta-lactâmico
  • Tipo de resistência mais comum
  • A maioria dos bacilos gram-negativos possui um gene da beta-lactamase.
• Resistência mediada por PBP (↓ ligação da penicilina a PBPs):
  • Mutações nas PBPs → ↓ afinidade de penicilinas para as PBPs
  • Apesar das mutações, as PBPs ainda são capazes de produzir uma parede celular.
• Resistência mediada por porinas (↓ absorção de penicilina):
  • As penicilinas entram nas bactérias através de canais nas paredes celulares chamados porinas.
  • As bactérias podem ↓ produção de porinas → ↓ níveis de antibióticos dentro da célula → resistência aos antibióticos
  • Mecanismo comum de resistência na Pseudomonas aeruginosa

Fármacos resistentes à penicilinase

• Alguns fármacos podem ajudar a superar a penicilinase, agindo como inibidores da penicilinase.
• Os fármacos resistentes à penicilinase são frequentemente combinados com as penicilinas sensíveis à penicilinase para aumentar a sua atividade.
• Os inibidores da penicilinase incluem:
  • Ácido clavulânico
  • Sulbactam
  • Tazobactam

Classificação

As penicilinas podem ser classificadas como penicilinas naturais, penicilinas antiestafilocócicas e penicilinas de largo espectro. As penicilinas também podem ser classificadas como compostos sensíveis à penicilinase ou resistentes à penicilinase.

Penicilinas sensíveis à penicilinase

• Penicilinas naturais (produtos químicos que são produzidos naturalmente):
  • Penicilina G
  • Penicilina V
• Penicilinas de largo espectro (atividade muito melhor contra bacilos gram-negativos):
  • 2ª geração (aminopenicilinas):
    • Ampicilina (IV/oral)
    • Amoxicilina (oral)
  • Os fármacos de 3ª geração (carbenicilina e ticarcilina) não estão disponíveis nos EUA
  • 4ª geração (também conhecida como penicilinas antipseudomonas):
    • Piperacilina
    • Mezlocilina

Penicilinas resistentes à penicilinase

As penicilinas resistentes à penicilinase têm um grande grupo R próximo ao anel beta-lactâmico, o que evita a degradação dos fármacos pelas penicilinases. As penicilinas resistentes à penicilinase são eficazes contra estafilococos sensíveis à meticilina; portanto, frequentemente são chamadas penicilinas anti-estafilocócicas.

• Dicloxacilina
• Cloxacilina
• Oxacilina
• Nafcilina
• Meticilina (raramente usada devido à resistência e ao risco de nefrite intersticial)

Combinações de penicilina com inibidores de penicilinase

• Ampicilina-sulbactam (Unasyn)
• Amoxicilina-clavulanato (Augmentin)
• Piperacilina-tazobactam (Zosyn)

Farmacocinética

Distribuição

• Todas as penicilinas são distribuídas em:
  • Cavidade pleural/pulmões
  • Líquido pericárdico
  • Líquido peritoneal/ascite
  • Fluido sinovial
  • Urina
  • Bílis (especialmente mezlocilina)
• Má penetração através da barreira hematoencefálica (exceção: durante a inflamação na meningite)

Ligação proteica

• Varia de acordo com o fármaco
• Penicilinas resistentes à penicilinase (nafcilina, oxacilina, cloxacilina): > 90% estão ligadas às proteínas.
• Penicilina V: > 80% liga-se às proteínas.
• Amoxicilina, ampicilina e piperacilina: 15%–20% liga-se às proteínas.

Semi-vida

• Relativamente curta para todas as penicilinas (geralmente <1 hora)
• Os agentes parentéricos normalmente são administrados a cada 4 horas.
• Exceção: a piperacilina tem semi-vida mais longa quando administrada em doses mais elevadas.

Metabolismo

• As penicilinas resistentes à penicilinase (nafcilina, oxacilina, cloxacilina) sofrem metabolismo hepático.
• A maioria das outras não é extensivamente metabolizada.

Excreção

• A maioria é excretada principalmente na urina:
  • A maioria é excretada inalterada.
  • A ampicilina e a piperacilina requerem ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal.
• Algumas são excretadas principalmente na bílis/fezes, incluindo:
  • Penicilinas resistentes à penicilinase (nafcilina, oxacilina e cloxacilina)
  • Mezlocilina

Indicações

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

Os efeitos mais comuns estão relacionados com reações alérgicas.

• Reações alérgicas mediadas por IgE:
  • Apresenta-se com:
    • Prurido
    • Urticária
    • Angioedema
    • Hipotensão
    • Anafilaxia
  • Os sintomas geralmente aparecem dentro de 4 horas após a administração (geralmente em minutos).
• Doença do soro:
  • Uma reação alérgica tardia devido a complexos imunes circulantes
  • Caracterizada por:
    • Febre
    • Urticária
    • Adenopatia
    • Artrite
    • Glomerulonefrite (ocasionalmente)
• Reações dermatológicas:
  • Erupção cutânea morbiliforme: uma erupção maculopapular devido a uma reação de hipersensibilidade
  • Eritema multiforme: lesões-alvo que se desenvolvem, com início agudo
  • Síndrome de Stevens-Johnson: uma doenças descamativa da pele que envolve superfícies mucosas
• Reações neurológicas:
  • Encefalopatia
  • Neurotoxicidade da penicilina:
    • Diminuição do nível de consciência (por exemplo, sonolência, coma)
    • Hiperreflexia generalizada
    • Mioclonias
    • Convulsões
• Reações gastrointestinais e hepáticas:
  • Diarreia (especialmente com ampicilina e amoxicilina)
  • Colite por Clostridioides difficile
  • Supressão da flora intestinal levando ao défice de vitamina K
  • Hepatite de hipersensibilidade (especialmente com oxacilina e nafcilina)
• Reações renais:
  • Glomerulonefrite (que ocorre em associação com reações alérgicas)
  • Nefrite intersticial alérgica (especialmente com nafcilina e meticilina)
  • LRA (associada ao uso concomitante de piperacilina-tazobactam e vancomicina)
• Reações hematológicas:
  • Neutropenia devido à destruição imunomediada de leucócitos polimorfonucleares (PMN)
  • Anemia hemolítica
  • Trombocitopenia imune, especialmente com ticarcilina
  • Supressão da flora intestinal → défice de vitamina K → coagulopatia

Contraindicações

• Reações de hipersensibilidade
• Reações cutâneas graves (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson)

Comparação de Cobertura e Classificação de Antibióticos

Comparação baseada no mecanismo de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias maneiras. Uma maneira é classificá-los com base no seu mecanismo de ação:

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos que são ativos contra três classes importantes de bactérias, incluindo cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.