Oxazolidinonas

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Oxazolidinonas

As oxazolidinonas (linezolida e tedizolida) são inibidores da síntese de proteínas bacterianas. O seu local de ligação único no RNA ribossómico 23S do ribossoma 50S impede que a bactéria desenvolva resistência cruzada quando exposta a outros antibióticos. Estes fármacos são facilmente absorvidos e amplamente distribuídos no corpo, e estão indicados para infeções por bactérias gram-positivas, incluindo MRSA e Enterococcus resistente à vancomicina. Os efeitos adversos incluem distúrbios gastrointestinais, mielossupressão, neuropatia periférica ou ótica e acidose lática. A linezolida é um inibidor fraco da monoamina oxidase, que pode aumentar o risco de síndrome da serotonina quando coadministrado com outros fármacos serotoninérgicos.

Última atualização: Oct 4, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Farmacocinética

Indicações

Efeitos Adversos

Comparação de Antibióticos

Referências

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Os fármacos de oxazolidinona contêm o mesmo anel pentatómico (2-oxazolidona) contendo nitrogénio (N) e oxigénio (O).
Semelhante a um azol (oxazol) contendo N e O, com um carbono oxidado a uma cetona

Chemical structure of 2-oxazolidinones — Estrutura química das 2-oxazolidinonas:
A linezolida e a tedizolida contêm este anel nas suas estruturas químicas.
Imagem: “Chemical Structure of 2-oxazolidinones” por Steffen 962. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação

Inibe a síntese de proteínas bacterianas
- Liga-se ao RNA ribossómico (rRNA) 23S bacteriano da subunidade 50S
- Bloqueia a formação do complexo de iniciação 70S → impede a tradução
Previne:
- Crescimento bacteriano
- Produção de toxinas
Principalmente bacteriostático (exceção: bactericida contra a maioria das estirpes de Streptococcus)
Resistência:
- Pode ocorrer devido a uma mutação no local de ligação no rRNA 23S
- Sem resistência cruzada com outros antibióticos inibidores da síntese de proteínas

Local de ação da linezolida na subunidade ribossómica 50S:
Esta construção inibe o início da síntese de proteínas e evita a replicação bacteriana.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Vídeos recomendados

4:43

Overview – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)

4:14

Linezolid, Streptogramins and Chloramphenicol – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)

Farmacocinética

Absorção e distribuição

90%–100% de biodisponibilidade após a administração oral

A tedizolida é um pró-fármaco → convertido na forma ativa por fosfatases
Ligação proteica:
- Linezolida: fraca
- Tedizolida: muito forte
Distribuído rapidamente em tecidos bem perfundidos
O volume de distribuição da linezolida é semelhante à água corporal total (↑ para a tedizolida).

Metabolismo

Hepático:
- Linezolida: metabolizado por oxidação não enzimática em 2 metabolitos inativos
- Tedizolida: sulfatação em conjugados de sulfato inativos
Não induzem nem inibem as enzimas do citocromo P450

Excreção

Linezolida: urina > fezes
Tedizolida: fezes > urina

Indicações

Cobertura antimicrobiana

As oxazolidinonas são usadas para tratar infeções causadas por bactérias gram-positivas, incluindo:
- Streptococcus
- Enterococcus, incluindo Enterococcus resistente à vancomicina (VRE)
- Estafilococos coagulase-negativa
- Staphylococcus aureus, incluindo MRSA
- Bacillus
- Corynebacterium
- Listeria
A atividade contra espécies de Mycobacterium também foi demonstrada in vitro.

Tipos de infeções

Estes fármacos estão aprovados pela FDA para:

Linezolida:
- Infeções da pele e dos tecidos moles
- Pneumonia
- Infeções por VRE
Tedizolida: infeções da pele e dos tecidos moles

Efeitos Adversos

Efeitos adversos

Distúrbios GI
Mielossupressão (todas as linhagens de células sanguíneas)
Neuropatia periférica e ótica
Acidose lática
Hepatotoxicidade
Hipoglicemia
Nota: Os efeitos colaterais mais graves ocorrem com mais frequência com o uso prolongado.

Precauções

A linezolida pode causar uma crise hipertensiva nas seguintes situações:

Hipertensão não controlada
Hipertiroidismo/tirotoxicose
Feocromocitoma

Interações farmacológicas

Agentes serotonérgicos: a linezolida pode inibir reversivelmente a monoamina oxidase → ↑ risco de síndrome da serotonina
- Inibidores seletivos da recaptação da serotonina
- Inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina
- Inibidores da monoamina oxidase
Varfarina: ↑ TP
Fármacos simpaticomiméticos, vasopressores ou dopaminérgicos: ↑ pressão arterial

Comparação de Antibióticos

**Tabela: Comparação de várias classes de antibióticos inibidores da síntese de proteínas bacterianas**
Classe do fármaco	Mecanismo de ação	Cobertura	Efeitos adversos
Anfenicois	Ligam-se à subunidade 50S Previnem a transpeptidação	Gram-positivos Gram-negativos Atípicos	Distúrbios GI Neurite ótica Anemia aplásica Síndrome do bebé cinzento
Lincosamidas	Ligam-se à subunidade 50S Previnem a transpeptidação	Cocos gram-positivos: MSSA MRSA Streptococcus Anaeróbios	Distúrbios GI Reações alérgicas Colite pseudomembranosa
Macrólidos	Ligam-se à subunidade 50S Previnem a transpeptidação	Gram-positivos Gram-negativos Atípicos Complexo Mycobacterium avium	Distúrbios GI Prolongamento do intervalo QT Hepatotoxicidade Exacerbação de miastenia gravis
Oxazolidinonas	Ligam-se ao rRNA 23S da subunidade 50S Impedem a formação do complexo de iniciação	Cocos gram-positivos: MSSA MRSA VRE Streptococcus	Mielossupressão Neuropatia Acidose lática Síndrome serotoninérgico

rRNA: RNA ribossómico
VRE: Enterococcus resistente à vancomicina

Gráfico de sensibilidade a antibióticos — Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

Norrby R. (2001). Linezolid—a review of the first oxazolidinone. Expert Opin Pharmacother 2:293–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11336587/
Hamel JC, Stapert D, Moerman JK, Ford CW. (200). Linezolid, critical characteristics. Infection 28:60–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10697798/
Diekema DI, Jones RN. (200). Oxazolidinones: a review. Drugs 59:7–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10718097/
Deck DH, Winston LG. (2012). Tetracyclines, macrolides, clindamycin, chloramphenicol, streptogramins, & oxazolidinones. In Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th ed., pp. 809–819. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
Drew RH, Peel T. (2020). Linezolid and tedizolid (oxazolidinones): An overview. In Baron, E.L. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 28, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/linezolid-and-tedizolid-oxazolidinones-an-overview
Azzouz A, Preuss CV. (2021). Linezolid. StatPearls. Retrieved June 28, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539793/
Werth BJ. (2020). Lincosamides, oxazolidinones, and streptogramins. MSD Manual Professional Version. Retrieved June 28, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/lincosamides,-oxazolidinones,-and-streptogramins
Pandit N, Singla RK, Shrivastava B. (2012). Current updates on oxazolidinone and its significance. International Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1155/2012/159285

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