Outros Fármacos Antirreabsorção

Descrição Geral

A osteoporose é uma perturbação esquelética causada pela deterioração do tecido ósseo, o que leva à fragilidade óssea. Os medicamentos antirreabsorção são utilizados frequentemente no tratamento da osteoporose para prevenir a progressão da doença.

Patogénese da osteoporose

• Multifatorial
• Geralmente é causada por um desequilíbrio entre a reabsorção e a formação óssea
• Se a reabsorção óssea > formação óssea, pode resultar em osteoporose.
• O papel da deficiência de estrogénio:
  • ↑ Número de osteoclastos
  • ↓ Número de osteoblastos
  • ↑ Citocinas críticas para o recrutamento de osteoclastos:
    • IL-1
    • IL-6
    • Fator de necrose tumoral (TNF)-α
    • RANKL
  • ↓ Osteoprotegerina (OPG):
    • Libertada pelos preosteoblastos
    • Normalmente liga-se à RANKL e serve como um supressor endógeno da função dos osteoclastos

Medicamentos antirreabsorção

• Os bisfosfonatos são usados como terapia de 1.ª linha.
• Outros medicamentos antirreabsorção incluem:
  • Hormonas:
    • Hormona da paratiroide (PTH, pela sigla em inglês)
    • Calcitonina
    • Vitamina D
    • Estrogénio
  • Moduladores seletivos de recetores de estrogénio
  • Inibidores da RANKL

Hormonas

Fármacos nesta classe

• Teriparatida
• Calcitonina

Farmacodinâmica

Teriparatida:

• PTH recombinante → liga-se aos recetores PTH tipo 1
• Mecanismo de ação:
  • ↑ Absorção de cálcio no intestino e nos rins (reabsorção)
  • ↑ Número e sobrevivência de osteoblastos → ↑ função osteoblástica → formação óssea
  • ↑ expressão de RANKL → ↑ formação e função osteoclástica → reabsorção óssea
• O efeito da PTH está dependente do padrão de dosagem:
  • Dosagem baixa intermitente: efeito anabólico (formação óssea > reabsorção)
  • Exposição contínua: efeito catabólico (reabsorção óssea > formação)
  • A razão subjacente não está inteiramente conhecida.
• Efeito fisiológico:
  • ↑ Densidade mineral óssea
  • ↑ Força óssea

Calcitonina:

• Normalmente produzido por células C na tiroide
• Calcitonina exógena:
  • Mais frequentemente do salmão
  • Mais potente que a calcitonina humana:
    • ↑ Afinidade para os recetores de calcitonina
    • Taxa de eliminação mais lenta
• Mecanismo de ação:
  • ↓ Reabsorção de cálcio e fosfato nos rins
  • Opõe-se à ação da PTH
  • Inibe a atividade osteoclástica → ↓ reabsorção óssea
  • Permite um ↑ líquido de mineralização óssea (indiretamente)
• Efeito fisiológico: ↑ densidade óssea

Farmacocinética

Teriparatida:

• Absorção: ↑ biodisponibilidade quando administrado por via subcutânea
• Metabolismo: no fígado por proteólise
• Excreção: urina

Calcitonina:

• Absorção:
  • Rápida
  • Formulações:
    • Subcutâneas
    • IM
    • Intranasais
• Metabolismo:
  • Degradado:
    • Nos rins (principalmente)
    • No sangue
    • Nos tecidos
  • Metabolitos inativos
• Excreção: urina

Indicações

• A teriparatida é usada para o tratamento da osteoporose.
  • Para mulheres pós-menopausa e homens que:
    • Têm doença grave
    • Têm um ↑ risco de fraturas
    • Não conseguem tolerar a terapia de bisfosfonatos
    • Falham outras terapias
  • Não é a terapia de 1.ª linha por causa de:
    • ↑ Custo
    • Questões de segurança a longo prazo
  • Deve ter uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D
  • Benefício: ↓ Risco de fratura (notavelmente, tanto na anca quanto vertebral)
• Calcitonina:
  • Osteoporose:
    • Para mulheres na pós-menopausa (> 5 anos após a menopausa)
    • Não é tão eficaz como outras terapias; portanto, não é tipicamente usado
    • Benefício: ↓ risco de fraturas vertebrais
  • Hipercalcemia:
    • Leva a uma rápida ↓ dos níveis séricos de cálcio
    • Terapia adjuvante
  • Doença de Paget (se intolerante ou sem resposta a outras terapias)

Efeitos adversos

Teriparatida:

• Cefaleias
• Náuseas
• Hipercalcemia
• Hipercalciúria
• Calcifilaxia crescente
• Hipotensão
• Taquicardia
• Anafilaxia e angioedema
• ↑ Risco de osteossarcoma

Calcitonina:

• Rinite
• Epistáxis
• Rubor
• Tonturas
• ↑ Risco de cancro
• Hipocalcemia
• Reações alérgicas:
  • Broncoespasmo
  • Anafilaxia
  • Erupções cutâneas

Contraindicações

Teriparatida:

• Hiperparatiroidismo
• Outras patologias hipercalcémicas, incluindo:
  • Doença granulomatosa crónica
  • Hipercalcemia maligna
• Indivíduos com ↑ risco de osteossarcoma

Calcitonina:

• Hipocalcemia
• Deve ser realizado um teste cutâneo de alergias em indivíduos que possam ter hipersensibilidade.

Moduladores Seletivos de Recetores de Estrogénio

Fármacos nesta classe

• Raloxifeno
• Tamoxifeno (geralmente não é usado para o tratamento da osteoporose)

Farmacodinâmica

• Os moduladores seletivos dos recetores de estrogénio ligam-se seletivamente aos recetores de estrogénio.
• O raloxifeno pode agir como um agonista ou antagonista do estrogénio (dependendo do tecido):
  • Agonista:
    • Osso
    • Fígado
    • Sistema cardiovascular
  • Antagonista:
    • Peito
    • Útero
• No osso:
  • ↓ Atividade osteoclástica
  • ↓ Número de osteoclastos
  • ↓ IL-6 e TNF-α
  • Efeito fisiológico:
    • ↓ Reabsorção óssea
    • ↑ Densidade óssea

Farmacocinética

A farmacocinética do raloxifeno é a seguinte:

• Absorção:
  • Oral
  • Rápida
• Distribuição:
  • Altamente ligado à albumina
  • Não se liga à globulina transportadora de hormonas sexuais (SHBG, pela sigla em inglês)
• Metabolismo:
  • Metabolismo de 1.ª passagem no fígado
  • Sofre glucuronidação
• Excreção: principalmente nas fezes

Indicações

• O tratamento e a prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa:
  • O raloxifeno é preferencial ao tamoxifeno.
  • Pode ser escolhido para mulheres com:
    • ↑ Risco de cancro da mama
    • Intolerância aos bisfosfonatos
  • ↓ Risco de fraturas vertebrais
  • Não é eficaz em mulheres na pré-menopausa.
• Tratamento e redução de risco de cancro de mama (particularmente para tamoxifeno)

Efeitos adversos

Os seguintes efeitos adversos estão associados ao uso de raloxifeno:

• Afrontamentos
• Cãibras nas pernas
• Artralgias
• Edema periférico
• ↑ Risco de eventos tromboembólicos:
  • Trombose venosa profunda
  • Embolia pulmonar
  • AVC
  • Oclusão venosa da retina

Contraindicações

• Gravidez
• Historial de tromboembolismo

Inibidores da RANKL

Fármacos nesta classe

O denosumab é o único fármaco da classe de inibidores de RANKL.

Farmacodinâmica

• Fisiologia normal:
  • A RANKL (um membro da superfamília TNF) regula a remodelação óssea.
  • Os preosteoclastos expressam o ativador dos recetores de fator nuclear kappa-B (RANK) → ativados pela RANKL → maturam-se a osteoclastos
• O denosumab é um anticorpo monoclonal humano → liga-se à RANKL → previne a ligação ao RANK
• Mimetiza o efeito da OPG
• Resultada numa ↓ da formação e função de osteoclastos
  • ↓ Reabsorção óssea
  • ↑ Densidade óssea

Farmacocinética

• Dado como uma injeção subcutânea
• Meia-vida: 25‒28 dias
• O mais provável é sofrer uma eliminação pelo sistema reticuloendotelial.

Indicações

• Tratamento da osteoporose:
  • Uma escolha para as mulheres na pós-menopausa e para alguns grupos de homens, incluindo aqueles com perda óssea devido a:
    • Glucocorticoides
    • Inibidores da aromatase
    • Terapia de privação androgénica
  • Usado em indivíduos que:
    • Não toleram bisfosfonatos
    • Estão em ↑ risco de fraturas
    • Com insuficiência renal
  • Não usado em:
    • Terapia de 1.ª linha
    • Mulheres na pré-menopausa
    • Prevenção
• Indicações relacionadas com malignidade:
  • Metástases ósseas (para prevenir fraturas patológicas)
  • Tumor de células gigantes do osso (para indivíduos que não podem ser operados)
  • Mieloma múltiplo (previne fraturas patológicas)
  • Hipercalcemia maligna (refratária à terapia com bisfosfonatos)

Efeitos adversos

• ↑ Risco de infeções, incluindo:
  • Nasofaringite
  • Sinusite
  • Otite
  • Gastroenterite
  • Cistite
• Dor músculo-esquelética
• Metabólicos:
  • Hipercolesterolemia
  • Hipofosfatemia
  • Hipocalcemia (particularmente em doença renal crónica)
• Osso:
  • Osteonecrose dos maxilares
  • Fratura atípica do fémur
  • ↑ Risco de fratura vertebral após a descontinuação

Contraindicações

• Gravidez
• Hipocalcemia

Interações farmacológicas

• Calcimimético: ↑ risco de hipocalcemia
• Imunossupressores: ↑ risco de infeção grave

Comparação de Classes de Fármacos

A tabela abaixo compara os mecanismos de ação e os efeitos adversos das classes dos fármacos utilizados para gerir e/ou prevenir a osteoporose: