Outros Fármacos Antirreabsorção

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Os fármacos antirreabsorção são usados para tratar a osteoporose. Os bisfosfonatos são geralmente usados como terapia de primeira linha, mas estão disponíveis outras opções para indivíduos cuja terapia falha ou que não a toleram. As classes de fármacos incluem terapia hormonal exógena (teriparatida, calcitonina, estrogénio e vitamina D), moduladores seletivos de recetores de estrogénio e inibidores da RANKL. A maioria destes fármacos inibe a atividade dos osteoclastos de forma a diminuir a reabsorção óssea. Uma exceção notável é a teriparatida, que estimula a atividade osteoblástica para promover a formação óssea. Os efeitos adversos variam muito entre as classes de fármacos.

Última atualização: May 4, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Hormonas

Moduladores Seletivos de Recetores de Estrogénio

Inibidores da RANKL

Comparação de Classes de Fármacos

Referências

Descrição Geral

A osteoporose é uma perturbação esquelética causada pela deterioração do tecido ósseo, o que leva à fragilidade óssea. Os medicamentos antirreabsorção são utilizados frequentemente no tratamento da osteoporose para prevenir a progressão da doença.

Patogénese da osteoporose

Multifatorial
Geralmente é causada por um desequilíbrio entre a reabsorção e a formação óssea
Se a reabsorção óssea > formação óssea, pode resultar em osteoporose.
O papel da deficiência de estrogénio:
- ↑ Número de osteoclastos
- ↓ Número de osteoblastos
- ↑ Citocinas críticas para o recrutamento de osteoclastos:
  - IL-1
  - IL-6
  - Fator de necrose tumoral (TNF)-α
  - RANKL
- ↓ Osteoprotegerina (OPG):
  - Libertada pelos preosteoblastos
  - Normalmente liga-se à RANKL e serve como um supressor endógeno da função dos osteoclastos

Medicamentos antirreabsorção

Os bisfosfonatos são usados como terapia de 1.ª linha.
Outros medicamentos antirreabsorção incluem:
- Hormonas:
  - Hormona da paratiroide (PTH, pela sigla em inglês)
  - Calcitonina
  - Vitamina D
  - Estrogénio
- Moduladores seletivos de recetores de estrogénio
- Inibidores da RANKL

Mecanismos de ação para várias terapias de osteoporose — Mecanismos de ação para várias terapias da osteoporose
OPG: osteoprotegerina
MCSF: fator estimulador de colónias de macrófagos
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Osteoporosis: Treatment and Management

Hormonas

Fármacos nesta classe

Teriparatida
Calcitonina

Farmacodinâmica

Teriparatida:

PTH recombinante → liga-se aos recetores PTH tipo 1
Mecanismo de ação:
- ↑ Absorção de cálcio no intestino e nos rins (reabsorção)
- ↑ Número e sobrevivência de osteoblastos → ↑ função osteoblástica → formação óssea
- ↑ expressão de RANKL → ↑ formação e função osteoclástica → reabsorção óssea
O efeito da PTH está dependente do padrão de dosagem:
- Dosagem baixa intermitente: efeito anabólico (formação óssea > reabsorção)
- Exposição contínua: efeito catabólico (reabsorção óssea > formação)
- A razão subjacente não está inteiramente conhecida.
Efeito fisiológico:
- ↑ Densidade mineral óssea
- ↑ Força óssea

Calcitonina:

Normalmente produzido por células C na tiroide
Calcitonina exógena:
- Mais frequentemente do salmão
- Mais potente que a calcitonina humana:
  - ↑ Afinidade para os recetores de calcitonina
  - Taxa de eliminação mais lenta
Mecanismo de ação:
- ↓ Reabsorção de cálcio e fosfato nos rins
- Opõe-se à ação da PTH
- Inibe a atividade osteoclástica → ↓ reabsorção óssea
- Permite um ↑ líquido de mineralização óssea (indiretamente)
Efeito fisiológico: ↑ densidade óssea

Farmacocinética

Teriparatida:

Absorção: ↑ biodisponibilidade quando administrado por via subcutânea
Metabolismo: no fígado por proteólise
Excreção: urina

Calcitonina:

Absorção:
- Rápida
- Formulações:
  - Subcutâneas
  - IM
  - Intranasais
Metabolismo:
- Degradado:
  - Nos rins (principalmente)
  - No sangue
  - Nos tecidos
- Metabolitos inativos
Excreção: urina

Indicações

A teriparatida é usada para o tratamento da osteoporose.
- Para mulheres pós-menopausa e homens que:
  - Têm doença grave
  - Têm um ↑ risco de fraturas
  - Não conseguem tolerar a terapia de bisfosfonatos
  - Falham outras terapias
- Não é a terapia de 1.ª linha por causa de:
  - ↑ Custo
  - Questões de segurança a longo prazo
- Deve ter uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D
- Benefício: ↓ Risco de fratura (notavelmente, tanto na anca quanto vertebral)
Calcitonina:
- Osteoporose:
  - Para mulheres na pós-menopausa (> 5 anos após a menopausa)
  - Não é tão eficaz como outras terapias; portanto, não é tipicamente usado
  - Benefício: ↓ risco de fraturas vertebrais
- Hipercalcemia:
  - Leva a uma rápida ↓ dos níveis séricos de cálcio
  - Terapia adjuvante
- Doença de Paget (se intolerante ou sem resposta a outras terapias)

Efeitos adversos

Teriparatida:

Cefaleias
Náuseas
Hipercalcemia
Hipercalciúria
Calcifilaxia crescente
Hipotensão
Taquicardia
Anafilaxia e angioedema
↑ Risco de osteossarcoma

Calcitonina:

Rinite
Epistáxis
Rubor
Tonturas
↑ Risco de cancro
Hipocalcemia
Reações alérgicas:
- Broncoespasmo
- Anafilaxia
- Erupções cutâneas

Contraindicações

Teriparatida:

Hiperparatiroidismo
Outras patologias hipercalcémicas, incluindo:
- Doença granulomatosa crónica
- Hipercalcemia maligna
Indivíduos com ↑ risco de osteossarcoma

Calcitonina:

Hipocalcemia
Deve ser realizado um teste cutâneo de alergias em indivíduos que possam ter hipersensibilidade.

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Moduladores Seletivos de Recetores de Estrogénio

Fármacos nesta classe

Raloxifeno
Tamoxifeno (geralmente não é usado para o tratamento da osteoporose)

Farmacodinâmica

Os moduladores seletivos dos recetores de estrogénio ligam-se seletivamente aos recetores de estrogénio.
O raloxifeno pode agir como um agonista ou antagonista do estrogénio (dependendo do tecido):
- Agonista:
  - Osso
  - Fígado
  - Sistema cardiovascular
- Antagonista:
  - Peito
  - Útero
No osso:
- ↓ Atividade osteoclástica
- ↓ Número de osteoclastos
- ↓ IL-6 e TNF-α
- Efeito fisiológico:
  - ↓ Reabsorção óssea
  - ↑ Densidade óssea

Farmacocinética

A farmacocinética do raloxifeno é a seguinte:

Absorção:
- Oral
- Rápida
Distribuição:
- Altamente ligado à albumina
- Não se liga à globulina transportadora de hormonas sexuais (SHBG, pela sigla em inglês)
Metabolismo:
- Metabolismo de 1.ª passagem no fígado
- Sofre glucuronidação
Excreção: principalmente nas fezes

Indicações

O tratamento e a prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa:
- O raloxifeno é preferencial ao tamoxifeno.
- Pode ser escolhido para mulheres com:
  - ↑ Risco de cancro da mama
  - Intolerância aos bisfosfonatos
- ↓ Risco de fraturas vertebrais
- Não é eficaz em mulheres na pré-menopausa.
Tratamento e redução de risco de cancro de mama (particularmente para tamoxifeno)

Efeitos adversos

Os seguintes efeitos adversos estão associados ao uso de raloxifeno:

Afrontamentos
Cãibras nas pernas
Artralgias
Edema periférico
↑ Risco de eventos tromboembólicos:
- Trombose venosa profunda
- Embolia pulmonar
- AVC
- Oclusão venosa da retina

Contraindicações

Gravidez
Historial de tromboembolismo

Inibidores da RANKL

Fármacos nesta classe

O denosumab é o único fármaco da classe de inibidores de RANKL.

Farmacodinâmica

Fisiologia normal:
- A RANKL (um membro da superfamília TNF) regula a remodelação óssea.
- Os preosteoclastos expressam o ativador dos recetores de fator nuclear kappa-B (RANK) → ativados pela RANKL → maturam-se a osteoclastos
O denosumab é um anticorpo monoclonal humano → liga-se à RANKL → previne a ligação ao RANK
Mimetiza o efeito da OPG
Resultada numa ↓ da formação e função de osteoclastos
- ↓ Reabsorção óssea
- ↑ Densidade óssea

Mecanismo de ação do denusomab — Mecanismo de ação para o ativador dos recetores do inibidor da RANKL, o denosumab:
O anticorpo monoclonal liga-se à RANKL, o que evita a sua ligação ao ativador dos recetores do fator nuclear kappa-B (RANK) nos pré-osteoclastos. A formação e função dos osteoclastos é inibida. Note que a osteoprotegerina (OPG) tem uma função semelhante no processo de regulação óssea.
Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Dado como uma injeção subcutânea
Meia-vida: 25‒28 dias
O mais provável é sofrer uma eliminação pelo sistema reticuloendotelial.

Indicações

Tratamento da osteoporose:
- Uma escolha para as mulheres na pós-menopausa e para alguns grupos de homens, incluindo aqueles com perda óssea devido a:
  - Glucocorticoides
  - Inibidores da aromatase
  - Terapia de privação androgénica
- Usado em indivíduos que:
  - Não toleram bisfosfonatos
  - Estão em ↑ risco de fraturas
  - Com insuficiência renal
- Não usado em:
  - Terapia de 1.ª linha
  - Mulheres na pré-menopausa
  - Prevenção
Indicações relacionadas com malignidade:
- Metástases ósseas (para prevenir fraturas patológicas)
- Tumor de células gigantes do osso (para indivíduos que não podem ser operados)
- Mieloma múltiplo (previne fraturas patológicas)
- Hipercalcemia maligna (refratária à terapia com bisfosfonatos)

Efeitos adversos

↑ Risco de infeções, incluindo:
- Nasofaringite
- Sinusite
- Otite
- Gastroenterite
- Cistite
Dor músculo-esquelética
Metabólicos:
- Hipercolesterolemia
- Hipofosfatemia
- Hipocalcemia (particularmente em doença renal crónica)
Osso:
- Osteonecrose dos maxilares
- Fratura atípica do fémur
- ↑ Risco de fratura vertebral após a descontinuação

Contraindicações

Gravidez
Hipocalcemia

Interações farmacológicas

Calcimimético: ↑ risco de hipocalcemia
Imunossupressores: ↑ risco de infeção grave

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Comparação de Classes de Fármacos

A tabela abaixo compara os mecanismos de ação e os efeitos adversos das classes dos fármacos utilizados para gerir e/ou prevenir a osteoporose:

**Tabela: Comparação das classes de fármacos**
Classe do fármaco		Mecanismo de ação	Efeitos adversos
Bisfosfonatos		Ligam-se a cristais de hidroxiapatite na matriz óssea Fagocitados por osteoclastos Separação ou apoptose de osteoclastos ↓ Reabsorção óssea	Hipocalcemia Hipofosfatemia Esofagite Necrose avascular Osteonecrose dos maxilares
Hormonas	Teriparatida	PTH recombinante ↑ Absorção de cálcio ↑ Função osteoblástica → formação óssea Dosagem intermitente baixa: formação óssea > reabsorção	Hipercalcemia Hipercalciúria ↑ Risco de osteossarcoma
	Calcitonina	↓ Reabsorção renal de cálcio e fosfato Opõe-se à ação da PTH ↓ Atividade osteoclástica	Rinite Epistáxis ↑ Risco de cancro Hipocalcemia Reações alérgicas
	Vitamina D₃ (colecalciferol)	Promove a absorção de cálcio e de fosfato nos intestinos Inibe a libertação de PTH Estimula os osteoblastos Melhora a mineralização óssea	Hipercalcemia Hiperfosfatemia
	Estrogénio	Bloqueia a síntese e os efeitos das interleucinas Induz a apoptose de osteoclastos ↑ Expressão de OPG Previne a formação e função osteoclástica	↑ Risco de cancro da mama ↑ Risco de AVC ↑ Risco de TEV
Moduladores seletivos de recetores de estrogénio		Agonista dos receptores de estrogénio no osso ↓ Atividade osteoclástica	Afrontamentos ↑ Risco de TEV
Inibidores da RANKL		Prevenir a ligação da RANKL ao RANK em pré-osteoclastos Prevenir a formação e função osteoclástica	↑ Risco de infeção Hipocalcemia Osteonecrose dos maxilares Fratura atípica do fémur

TEV: tromboembolismo venoso
OPG: osteoprotegerina
RANK: ativador dos recetores de fator nuclear kappa-B
PTH: hormona da paratiroide

Referências

Katzung, B., Trevor, A. (2020). Basic and Clinical Pharmacology 15e (15th ed.). McGraw-Hill Education.
Medical Students – Medscape. (2021, September 14). Medscape. https://www.medscape.com/medicalstudents
Quintanilla Rodriguez, B.S., Correa, R. (2021) Raloxifene. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544233/
Hildebrand, G.K., Kasi, A. (2020). Denosumab. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535388/
Junaid, Z., Patel, J. (2021) Cinacalcet. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557658/
Rosen, H.N. (2019). Selective estrogen receptor modulators for prevention and treatment of osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-for-prevention-and-treatment-of-osteoporosis
Rosen, H.N. (2020). Denosumab for osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/denosumab-for-osteoporosis
Rosen, C.J. (2021). Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein analog for osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/parathyroid-hormone-parathyroid-hormone-related-protein-analog-for-osteoporosis
Rosen, H.N. (2020). Calcitonin in the prevention and treatment of osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/calcitonin-in-the-prevention-and-treatment-of-osteoporosis
Caeiro Rey, J.R., et al. (2009). Raloxifene: Mechanism of action, effects on bone tissue, and applicability in clinical traumatology practice. The Open Orthopaedics Journal, vol. 3, pp. 14–21. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2687107/

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