Outros Antidepressivos

Descrição Geral

• A depressão é uma perturbação do humor unipolar, que se caracteriza por um humor persistentemente deprimido e perda de interesse associados a sintomas somáticos durante, pelo menos, 2 semanas.
• O tratamento desta patologia é com farmacoterapia, psicoterapia e neuromodulação.

Bupropiom

Estrutura química

Mecanismo de ação

Inibidor da recaptação de dopamina e norepinefrina (NDRI, pela sigla em inglês):

• Estrutura heterocíclica
• Inibe o transportador de noradrenalina (NA) (NET, pela sigla em inglês) e o transportador de dopamina (DA) (DAT, pela sigla em inglês) nas terminações pré-sinápticas → ↑ Níveis de NA e DA na fenda sináptica
• Estimula a atividade do transportador vesicular de monoaminas (VMAT, pela sigla em inglês) → ↑ Libertação de DA na fenda sináptica

Farmacocinética

• Absorção: A absorção oral é rápida.
• Distribuição:
  • 84% liga-se às proteínas.
  • A semi-vida de eliminação é de 13 a 30 horas.
• Metabolização:
  • Metabolização de 1ª passagem extensa no fígado
  • Conversão em hidroxibupropiom pela citocromo P450 (CYP)2B6
• Eliminação:
  • Sobretudo na urina
  • Também nas fezes, mas em menor grau

Indicações

• Perturbação depressiva major
• Cessação tabágica
• Perturbação afetiva sazonal
• Utilização off-label:
  • PHDA – Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção
  • Depressão bipolar
  • Disfunção sexual

Efeitos adversos

• Cardiovasculares:
  • Mais comum: taquicardia
  • Toracalgia
  • Arritmia
• Gastrointestinais:
  • Mais comum: xerostomia
  • Obstipação
  • Náuseas/vómitos
• Endócrino/metabólicos:
  • Mais comum: perda de peso
  • Aumento de peso
  • Irregularidades menstruais
• SNC:
  • Mais comum: insónia
  • Cefaleia
  • Agitação
• Oftálmicos:
  • Mais comum: visão turva
  • Diplopia
  • ↑ Risco de glaucoma de ângulo fechado
• Respiratórios:
  • Mais comum: nasofaringite
  • Rinite
• Gravidez:
  • Categoria C
  • ↑ Risco de cardiopatias congénitas

Contraindicações/precauções

• Inibidores da monoamina oxidase (MAO, pela sigla em inglês): deve realizar-se um período de 14 dias de washout antes do início de outros antidepressivos e vice-versa
• Epilepsia: O bupropiom reduz o limiar convulsivo.
• Perturbação do comportamento alimentar:
  • Anorexia nervosa
  • Bulimia nervosa
• Suspensão abrupta de sedativos:
  • Etanol
  • Benzodiazepinas
  • Barbitúricos

Interações medicamentosas

• Agentes que reduzem o limiar convulsivo:
  • Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
  • Clozapina
  • Fenotiazinas
  • Tramadol
• Simpaticomiméticos: ↑ efeitos hipertensivos
• Substratos da CYP2D6:
  • O bupropiom é um potente inibidor da CYP2D6.
  • ↑ Níveis dos substratos da 2D6
  • ↓ Níveis dos metabolitos ativos de pró-fármacos ativados pela 2D6
• O bupropiom ↓ os níveis de metabolitos ativos de:
  • Codeína
  • Tamoxifeno
  • Tramadol

Brexanolona

Estrutura química

• Também é conhecida como alopregnanolona e é um esteroide C21
• Corresponde a um neuroesteroide natural, biossintetizado a partir da hormona progesterona

Mecanismo de ação

• Modulador positivo do recetor GABA_A
• O mecanismo não é completamente conhecido
• A brexanolona é um análogo da alopregnanolona, que modula alostericamente a inibição sináptica (inibição fásica dos potenciais de ação) e extra-sináptica (tónica) dos recetores GABA_A.
• Os níveis endógenos de alopregnanolona ↑ no período periparto e ↓ drasticamente durante o pós-parto → níveis baixos atenuam os efeitos inibitórios do GABA em situações de stress. A administração exógena de alopregnanolona sintética (brexanolona) ajuda a restaurar os níveis.

Farmacocinética

• Absorção:
  • Baixa biodisponibilidade oral.
  • Administrada como uma formulação IV
• Distribuição:
  • O volume de distribuição é de 3 L/kg.
  • 99% liga-se às proteínas.
• Metabolização:
  • Não é mediada pelas CYP
  • Cetorredução através de aldo-ceto redutases
  • Glucoronidação
  • Sulfatação
  • A semi-vida de eliminação é de 9 horas.
• Excreção:
  • Fezes
  • Urina

Indicações

A brexanolona está indicada na depressão pós-parto.

Efeitos adversos

• Cardiovasculares:
  • Mais comum: pré-síncope
  • Rubor/flushing
  • Taquicardia
• SNC:
  • Mais comum: sonolência/sedação
  • Tonturas
  • Vertigem
• Gastrointestinais:
  • Mais comum: xerostomia
  • Diarreia
  • Dispepsia
• ALERTA “BLACK BOX” DA FDA: sedação excessiva e perda de consciência súbita

Interações farmacológicas

• Outros depressores do SNC
• Sedativos (por exemplo, opioides, benzodiazepinas, barbitúricos, etanol, escetamina)

Cetamina

Estrutura química

• Derivado de arilciclohexilamina
• Composto quiral
• Farmacologicamente relacionada com a fenciclidina

Mecanismo de ação

• O mecanismo de ação antidepressiva não é claro.
• Antagonista do recetor N-metil-D-aspartato (NMDA, pela sigla em inglês)
• Atua diretamente no córtex e sistema límbico
• Aumenta a ativação do recetor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA, pela sigla em inglês), que modula algumas vias de sinalização, de forma a influenciar a neurotransmissão no sistema límbico:
  • Regulação positiva do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, pela sigla em inglês)
  • Ativação do recetor de tropomiosina cinase B
  • Ativação do alvo da via da rapamicina (mTOR, pela sigla em inglês) em mamíferos
  • Desativação da glicogénio sintase cinase 3
  • Inibição da fosforilação do fator de alongamento eucariótico 2 (eEF2, pela sigla em inglês)

Farmacocinética

• Absorção:
  • Boa absorção, uma vez que é hidro e lipossolúvel
  • Baixa biodisponibilidade oral devido à metabolização de 1ª passagem
  • A biodisponibilidade IV é de 100%.
• Distribuição:
  • Rápida distribuição para o cérebro e outros tecidos
  • Aproximadamente, 27% liga-se às proteínas plasmáticas.
• Metabolização:
  • Metabolização extensa pela CYP3A4 e CYP2B6
  • A semi-vida de eliminação é de cerca de 2,5 a 3 horas.
• Excreção:
  • Urina (90%)
  • Fezes (3%)

Indicações

• A cetamina é o anestésico de escolha em procedimentos de curta duração.
• Tratamento da depressão refratária
• Terapêutica de manutenção na depressão

Efeitos adversos

• Cardiovasculares:
  • Alteração da pressão arterial
  • Taquicardia
  • Bradicardia
• SNC:
  • Dependência farmacológica
  • Hipertonia/movimentos tónico-clónicos
  • Aumento da pressão intracraniana
• Gastrointestinais:
  • Anorexia
  • Sialorreia
  • Náuseas/vómitos
• Oftálmicos:
  • Diplopia
  • Nistagmo
  • Aumento da pressão intraocular

Interações farmacológicas

• Potencia a ação dos:
  • Opioides
  • Barbitúricos
  • Álcool
• As benzodiazepinas podem diminuir o efeito antidepressivo.
• Pode provocar uma crise convulsiva se se associar com a teofilina