Oligodendroglioma

Descrição Geral

Definição

Os oligodendrogliomas são tumores neuroepiteliais malignos que surgem de precursores de células da glia. Estas células tumorais são histologicamente semelhantes aos oligodendrócitos, embora não tenham a capacidade mielinizante dos oligodendrócitos. Oligodendrogliomas são um tipo de glioma:

• Os gliomas surgem das células da glia, células de suporte do cérebro e da medula espinhal.
• Os oligodendrócitos são as células da glia no SNC responsáveis pela produção de mielina.
• Os astrocitomas e os ependimomas são outros tumores comuns de células da glia.

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Epidemiologia

• Incidência:
  • 3ª neoplasia cerebral primária mais comum (a seguir ao glioblastoma multiforme e ao astrocitoma difuso de baixo grau)
  • É responsável por cerca de 5% dos tumores primários do SNC
  • 0,2 por 100.000 habitantes
  • Existem cerca de 1000 pacientes diagnosticados com oligodendrogliomas por ano nos Estados Unidos.
• Idade média ao diagnóstico: 25-45 anos
• Ligeiramente mais comum no sexo masculino

Fisiopatologia

Fisiopatologia

• Localização:
  • Geralmente surgem nos hemisférios cerebrais (corticais ou subcorticais)
  • Embora menos frequentemente, pode ocorrer no cerebelo, nos ventrículos ou na medula espinhal.
• Os efeitos regionais no parênquima cerebral incluem:
  • Compressão
  • Invasão
  • Destruição
• ↑ A pressão intracraniana (ICP) pode ser devida:
  • Efeito directo de massa
  • Edema do tecido cerebral circundante
  • ↑ Volume de sangue
  • ↑ Volume do QCA/hidrocefalia
• As alterações das funções normais do parênquima são devido a:
  • Hipóxia
  • Competição por nutrientes
  • Libertação de produtos finais de metabolitos
    • Radicais livres
    • Alterações iónicas
    • Neurotransmissores
  • Libertação e recrutamento de mediadores celulares (por exemplo, citocinas)

Patogénese

Os oligodendrogliomas são tumores definidos histologicamente que incluem tanto mutações na isocitrato desidrogenase (IDH) 1 e 2 como delecções nos braços cromossómicos 1p e 19q.

• Mutações na IDH1 (encontrada no citosol) e/ou na IDH2 (encontrada na mitocôndria):
  • IDH:
    • Catalisa a descarboxilação oxidativa reversível do isocitrato → α-ketoglutarate (α-KG) no ciclo de Krebs
    • Principal produtor de NADPH na maioria dos tecidos, especialmente no cérebro.
    • Também envolvida na atenuação de lesões oxidativas
  • As mutações levam à produção e acumulação de 2-Hidroxiglutarato (2-HG)
    • 2-HG inibe a função enzimática das dioxigenases dependentes de α-KG, envolvidas na desmetilação do DNA.
    • ↑ 2-HG causa desregulação epigenética → pode levar a desenvolvimento tumoral
• Delecções dos braços cromossómicos 1p e 19q:
  • Leva a mudanças epigenéticas e à hipermetilação do genoma
  • Ocorre devido a uma translocação desequilibrada entre os cromossomas 1 e 19
• Outras mutações:
  • Ativação de mutações no promotor da transcriptase reversa da telomerase (TERT):
    • TERT é uma subunidade catalítica na telomerase → ativando as mutações permitem que estas células tumorais se tornem “imortais”.
    • Marcador de diagnóstico primário para glioblastoma multiforme, embora também possa estar presente no caso de oligodendrogliomas
  • Metilação (ou seja, silenciamento) do promotor de O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT): O MGMT é uma enzima envolvida na reparação do ADN.

Classificação

Os oligodendrogliomas são classificados pela OMS conforme a sua histologia e os tipos de mutações presentes. (Os tumores de grau I são considerados benignos, portanto, ao contrário dos astrocitomas, não há oligodendrogliomas de grau I).

• OMS grau II:
  • Oligodendroglioma com mutação IDH e co-delecção 1p/19q-
  • Oligodendroglioma não especificado de outra forma
• OMS grau III:
  • Oligodendroglioma anaplástico com mutação IDH e co-deleccção 1p/19q
  • Oligodendrolioma anaplásico não especificado de outra forma
• Tumores não especificados, submetidos a testes genéticos inconclusivos ou aos quais não foram realizados testes genéticos.
• O diagnóstico de oligoastrocitoma já não está recomendado visto que os tumores com histologia mista devem ser classificados molecularmente como astrocitomas ou oligodendrogliomas. Se a delecção 1p/19q estiver ausente, o tumor é classificado como astrocitoma.

Apresentação Clínica

A maior parte dos sinais e sintomas dependem da localização do tumor. Os oligodendrogliomas são neoplasias de crescimento lento e normalmente assintomáticos durante vários anos até ao diagnóstico. A forma mais frequente de apresentação são as convulsões.

• Convulsões: podem ser parciais ou generalizadas
• Sintomas gerais: sintomas que podem ocorrer em qualquer neoplasia
  • Dor de cabeça (geralmente pela manhã)
  • Náuseas e/ou vómitos
  • Dificuldades cognitivas:
    • Problemas de memória
    • Mudanças de humor ou de personalidade (observadas principalmente em tumores do lobo frontal)
  • Papiledema
• Défices neurológicos focais: depende da localização particular do tumor
  • Fraqueza muscular (danos no córtex motor contralateral)
  • Anomalias sensoriais (danos no córtex somatossensorial contralateral)
  • Apraxia
  • Afasia
  • Défices de campo visual
  • Hemiparesia

Diagnóstico

Imagiologia

A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha para avaliação de tumores cerebrais.

• Ressonância magnética do cérebro:
  • Imagens ponderadas em T2: lesões hiperintensas ou de intensidade mista
  • Imagens ponderadas em T1: lesões hipointensas ou de intensidade mista
  • Maior probabilidade de ter limites mal definidos e sinais não uniformes/heterogéneos em comparação com os astrocitomas
  • Calcificações podem ser frequentemente visualizadas.
  • Realce com contraste:
    • Lesões de Grau II normalmente não captam.
    • As lesões anaplásicas normalmente apresentam alguma captação.
• TAC de crânio:
  • Realiza-se quando há contraindicações formais à realização de ressonância magnética ou em contexto de cuidados agudos.
  • Os achados incluem:
    • Lesões hipodensas com edema circundante
    • Pode haver calcificações e hemorragia.
    • Tipicamente, apenas as lesões anaplásicas realçam.

Biópsia

• Aparência macroscópica:
  • Massa bem circunscrita, cinzenta e gelatinosa
  • Muitas vezes com quistos, hemorragias e calcificações
• Aparência microscópica:
  • Composto por células bem diferenciadas que se assemelham a oligodendrócitos
  • Células do tipo “ovo frito” (células grandes com citoplasma claro e núcleo redondo hipercrómico)
  • Capilares “pé de galinha”: redes de vasos sanguíneos finos presentes no tumor devido à significativa angiogénese
  • Os tumores anaplásicos mostram:
    • Maior densidade celular
    • Atipia nuclear
    • Atividade mitótica
    • Proliferação microvascular
    • Necrose
• Testes moleculares:
  • Presença de mutações IDH1/2 e co-delecção 1p/19q:
    • Coloração imunohistoquímica para mutações IDH1/2
    • FISH para co-deleções 1p/19q
  • Falta de proteína básica da mielina (PBM) encontrada em oligodendrócitos normais produtores de mielina e células de Schwann
  • Pode corar para o Olig2 (fator de transcrição), um marcador para células progenitoras de oligodendrocitos que está envolvido na diferenciação celular
  • Pode corar para a proteína glial fibrilária ácida (GFAP), um marcador comum de astrócitos.

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

Os oligodendrogliomas são tumores infiltrativos, normalmente considerados como incuráveis devido ao seu alto risco de recidiva. O tratamento ideal normalmente envolve cirurgia, radioterapia e quimioterapia.

• Cirurgia: tem propósito diagnóstico e terapêutico
  • Confirma o diagnóstico, o que orienta as terapêuticas adjuvantes.
  • Para um melhor resultado, o objetivo da cirurgia consiste numa ressecção completa da lesão; no entanto, isso nem sempre é possível dependendo da área afetada.
• Radioterapia:
  • Normalmente após a cirurgia
  • Administrada numa área específica em volta do local da cirurgia, no sentido de maximizar o benefício terapêutico com o mínimo de reações adversas.
  • Normalmente não está incluída no esquema terapêutico quando se trata de crianças muito pequenas, pelo risco de reações adversas graves nessa faixa etária.
• Quimioterapia:
  • Tipicamente após a radioterapia
  • Melhora a sobrevida geral quando combinada com radioterapia adjuvante
  • O regime padrão é o PCV:
    • Procarbazina
    • Lomustina (CCNU)
    • Vincristina
  • Também se pode considerar a temozolomida como um agente de 2ª linha nos oligodendrogliomas (é 1ª linha no caso de astrocitomas)
• Outras terapias:
  • Anticonvulsivantes nos doentes com convulsões
  • Corticosteroides para o edema cerebral

Prognóstico

• Sobrevivência média de 5 anos:
  • Oligodendroglioma de baixo grau: 5-10 anos
  • Oligodendrolioma anaplásico: 3-4 anos
• Fatores que alteram o prognóstico:
  • Idade do doente no momento do diagnóstico (doentes mais jovens têm melhor prognostico)
  • Localização do tumor
  • Extensão da ressecção cirúrgica
  • Grau histológico do tumor
  • Status funcional pós-operatório

Diagnóstico Diferencial

• Astrocitoma: Tumor do SNC que se desenvolve a partir de astrócitos. Os astrocitomas agressivos de grau IV são chamados glioblastomas multiformes, enquanto os astrocitomas de grau II são chamados astrocitomas difusos de baixo grau. Os astrocitomas podem apresentar-se de forma semelhante aos oligodendrogliomas e são diagnosticados através de RM e biópsia. Mutações na IDH e a co-delecção de 1p/19q são necessárias para diagnosticar oligodendroglioma; se apenas mutações no IDH estiverem presentes, provavelmente tratar-se-á de um astrocitoma de baixo grau. Tal como no caso dos oligodendrogliomas, o tratamento dos astrocitomas inclui a excisão cirúrgica, radiação e quimioterapia.
• Meningioma: tumor benigno que surge das meninges do cérebro ou da medula espinhal. A apresentação clínica do meningioma inclui dores de cabeça, distúrbios visuais e eventualmente convulsões. O diagnóstico é confirmado por RM e biópsia, e os meningiomas são tratados com excisão cirúrgica. Ao contrário dos meningiomas, os oligodendrogliomas normalmente apresentam mais sintomas e não têm associação com a dura-máter.
• Metástases cerebrais: células neoplásicas que se disseminaram para o cérebro, provenientes de tumores primários noutras partes do corpo. As neoplasias metástáticas são as neoplasias mais comuns no cérebro. A neuroimagem mostra frequentemente múltiplos focos de carcinoma, sugerindo uma origem fora do cérebro. A apresentação clínica depende do tumor primário e da localização e extensão da metástase cerebral. O tratamento é dirigido à neoplasia subjacente e pode envolver ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia.
• Toxoplasmose cerebral: infeção por Toxoplasma gondii no SNC em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, doentes com HIV). Esta doença é geralmente sintomática apenas em doentes com contagem de CD4 < 100 células/µL, e apresenta-se com febre, cefaleias, défices neurológicos focais e/ou convulsões. A toxoplasmose cerebral é diagnosticada através de estudos serológicos e de uma ressonância magnética cerebral que mostra captação em anel (diferindo dos oligodendrogliomas). A toxoplasmose cerebral é tratada com pirimetamina, sulfadiazina e leucovorina, juntamente com terapia anti-retroviral.