O Sistema Tubular

Visão Geral da Fisiologia

Anatomia

O sistema tubular consiste em:

• Túbulo proximal (TP):
  • Tubúlo contornado proximal
  • Túbulo reto proximal (TRP)
• Ansa de Henle:
  • Porção descendente fina
  • Porção ascendente fina
  • Porção ascendente espessa
• Túbulo contornado distal
• Ductos coletores

Vias de transporte epitelial de solutos

• Paracelular: transporte passivo entre as células
• Transcelular: transporte através de células; pode ser ativo ou passivo

ATPase sódio/potássio

• Localizada na membrana basolateral das células dos túbulos
• Transporta:
  • 3 Na⁺ para fora da célula
  • 2 K⁺ para dentro da célula
• Cria um gradiente de concentração de Na⁺ e um gradiente de voltagem:
  • O lúmen do túbulo torna-se eletronegativo na porção inicial do túbulo contornado proximal (no entanto, a eletronegatividade altera-se à medida que as substâncias são absorvidas ao longo do nefrónio).
  • Os mecanismos de transporte ativo e passivo dependem destes gradientes.

Métodos de transporte de água

• Paracelular:
  • A água move-se através das junções apertadas epiteliais (subtipo de junções apertadas “permeáveis”).
  • O movimento da água é ditado pela osmolaridade (osmose).
• Transcelular:
  • A água move-se de e para a célula através de canais específicos conhecidos como aquaporinas.
  • As aquaporinas localizam-se em:
    • TP
    • Porção descendente fina da ansa de Henle
    • Ductos coletores
• Arrastamento do solvente:
  • Alguns solutos são “arrastados” à medida que a água se move.
  • Os solutos movem-se através de correntes de conveção criadas pelo movimento da água.

Máximos de transporte

• A capacidade de reabsorção de uma determinada substância é limitada.
• Uma vez excedida, há perda urinária de substâncias adicionais.
• Também referido como o “limiar renal” para a reabsorção
• Por exemplo, glucose:
  • Tem transporte máximo (T_m) de 375 mg/min
  • A esta taxa, os rins podem reabsorver 100% da glicose filtrada até uma concentração plasmática de glicose de aproximadamente 180 mg/dL.
  • Quando a glicose plasmática excede 180 mg/dL:
    • Os rins deixam de ser capazes de reabsorver 100% da glicose filtrada.
    • O excesso de glicose é perdido na urina (“glucosúria”).

Absorção capilar peritubular

A reabsorção capilar peritubular difere da reabsorção capilar regular, de forma a maximizar a reabsorção das substâncias de volta à corrente sanguínea.

• Os capilares normais filtram ao longo da 1ª metade e reabsorvem ao longo da 2ª metade:
  • Metade arterial: maior pressão hidrostática capilar e menor pressão oncótica → filtração
  • Metade venosa: menor pressão hidrostática capilar e maior pressão oncótica → reabsorção
• Os capilares peritubulares reabsorvem o fluido em todo o seu comprimento:
  • Menor pressão hidrostática capilar e maior pressão oncótica capilar em todo o seu comprimento
  • Não há nenhuma área de filtração

Túbulo Proximal: Reabsorção de iões

A filtração glomerular é um processo muito pouco específico, resultando na filtração de grandes quantidades de substâncias importantes que o corpo precisa de reter (por exemplo, Na⁺, HCO₃^–). A função principal do TP é reabsorver o máximo possível dessas substâncias. Posteriormente, os outros segmentos de nefrónio otimizam a composição da urina.

Anatomia do TP

• Dividido em 2 partes: túbulo contornado proximal e TRP
  • Túbulo contornado proximal: local primário para reabsorção do TP
  • TRP: importante para a secreção no TP
• Células de bordadura de escova delimitam o lúmen do túbulo para aumentar a área de superfície para reabsorção.
• A ATPase Na⁺/K⁺ está localizada na membrana basolateral das células epiteliais.

Reabsorção de sódio no TP

• Juntamente com a reabsorção de outras substâncias através de cotransportadores:
  • Glucose
  • Aminoácidos
  • Fosfato
  • Ácidos orgânicos
• Alimentado pelo gradiente de Na⁺ gerado pela ATPase Na⁺/K⁺ basolateral:
  • Baixa concentração intracelular de Na⁺
  • Alta concentração de Na⁺ no lúmen dos túbulos e no espaço intersticial na face basolateral
• A reabsorção de Na⁺ impulsiona a reabsorção paracelular da água:
  • O Na⁺ e a água são reabsorvidos ao mesmo ritmo.
  • A reabsorção de Na⁺ no TP é isotónica ao plasma.
• Eficiência: Aproximadamente ⅔ de água e do Na⁺ filtrados são reabsorvidos no TP.

Reabsorção de cloreto (Cl^–) no TP

• A maioria do Cl^– filtrado é reabsorvida no TP.
• O transporte é principalmente paracelular.
• Potenciado pelo gradiente de voltagem na porção inicial do TP gerado pela ATPase Na⁺/K⁺:
  • O Cl^– é repelido pelo lúmen eletronegativo do túbulo.
  • O Cl^– é atraído para o interstício basolateral eletropositivo.

Reabsorção de potássio, cálcio (Ca²⁺) e magnésio (Mg²⁺) no TP

• Porção inicial do TP: reabsorção paracelular via arrasto pelo solvente
• Porção final do TP: paracelular via gradiente de voltagem
  • Devido à reabsorção a montante do Cl^– na porção inicial do TP, a polaridade na porção final do TP altera-se.
  • Na porção final do TP, o lúmen tubular torna-se mais eletropositivo, e o interstício basolateral torna-se mais eletronegativo.
• Eficiência:
  • 80% do K⁺ filtrado é reabsorvido no TP.
  • 65% do Ca²⁺ filtrado é reabsorvido no TP.
  • 15% do Mg²⁺ filtrado é reabsorvido no TP.

Reabsorção de bicarbonato no TP

A reabsorção de HCO₃^– requer um mecanismo mais complexo:

• O trocador iónico sódio-hidrogénio 3 (NHE3) reabsorve Na⁺ e secreta H⁺.
• O H⁺ secretado combina-se com o HCO₃^– filtrado para formar ácido carbónico (H₂CO₃) no lúmen tubular.
• O H₂CO₃ é convertido em H₂O eCO₂ pela anidrase carbónica IV apical.
• O CO₂ difunde-se livremente através da membrana apical de volta para a célula.
• A anidrase carbónica II intracelular converte o CO₂ e o H₂O novamente em H₂CO₃.
• O H₂CO₃ então dissocia-se em H⁺ e HCO₃^–:
  • O H⁺ é reciclado através do processo de secreção pela NHE3.
  • O HCO₃^– é absorvido através da membrana basolateral via:
    • Cotransportador Na⁺-HCO₃^–
    • Trocador HCO₃^–-Cl^–
• Efeito final de todo o processo:
  • Excreção de H⁺
  • Absorção de HCO₃^–
• Eficiência: em circunstâncias normais, 80% do HCO₃^– filtrado é reabsorvido no TP.

Reabsorção de fosfato (PO₄^3-) no TP

• A reabsorção de PO₄^3- é regulada pela hormona paratiroide (PTH): a PTH inibe a reabsorção de PO₄^3-.
• ↓ PTH → ↑ reabsorção PO₄^3-:
  • No cenário de ↓ PTH, os cotransportadores Na⁺/PO₄^3- (transportando 3 Na⁺ e 1 PO₄^3-) são inseridos na membrana apical
  • O PO₄^3- move-se através da célula e é transportado através da membrana basolateral por um transportador desconhecido.
• ↑ PTH → ↓ reabsorção PO₄^3-:
  • A PTH liga-se a um recetor basolateral de PTH da célula do TP.
  • Os cotransportadores Na+/PO₄^3- têm regulação negativa.

Tubo Proximal: Reabsorção de Macromoléculas

Reabsorção de glucose no TP

• Transportadores apicais: transportador ligado sódio-glucose (SGLT) 2 e SGLT1
  • Transportador SGLT2:
    • 1 Na⁺ e 1 glucose movem-se para dentro da célula.
    • Responsável pela maior parte da reabsorção de glucose no TP
  • Transportador SGLT1:
    • 2 Na⁺ e 1 glucose movem-se para dentro da célula.
    • Responsável pela reabsorção da glucose que não é captada pelo SGLT2
    • Menor capacidade mas maior afinidade para a glucose do que o SGLT2
  • Ambos são potenciados pelo gradiente de concentração de Na⁺ criado pela ATPase Na⁺/K⁺ basolateral.
• Transportadores basolaterais: transportador de glucose (GLUT) 2 e GLUT1
  • A glucose sai da célula e entra no interstício através dos GLUT.
  • O GLUT2 é emparelhado com o SGLT2, e o GLUT1 é emparelhado com o SGLT1.
• Eficiência: Em circunstâncias normais, 100% da glucose é reabsorvida nos primeiros 25% do TP.

Reabsorção de péptidos no TP

• Proteínas apicais no início do TP:
  • PepT1: Cotransportador de H⁺/péptidos responsável pela maior parte da reabsorção de péptidos no TP
  • Peptidase: enzima ligada à membrana
    • Localizada no segmento inicial do TP
    • Quebra tripéptidos maiores dentro do lúmen do túbulo
    • Os péptidos quebrados menores podem então entrar via PepT1.
• Proteínas apicais no final do TP:
  • PepT2: Cotransportador de H⁺/péptidos responsável pela reabsorção de péptidos não capturados pelo PepT1
  • Recetores de megalina e cubilina:
    • Ligam e endocitam proteínas pequenas
    • Os vacúolos endocitados ligam-se à membrana basolateral e libertam o conteúdo.
• Os péptidos são digeridos em aminoácidos por proteases dentro da célula.
• Os aminoácidos saem da célula através de transportadores na membrana basolateral.
• Eficiência:
  • 100% reabsorvidos nos 25% iniciais do TP.
  • O limiar renal de reabsorção pode ser ultrapassado → “proteinuria de overflow”.

Reabsorção de aminoácidos

• Reabsorção apical:
  • Aminoácidos aniónicos (ácidos) ou catiónicos (básicos): vários trocadores de iões
  • Aminoácidos neutros: via co-transporte Na⁺ ou H⁺
• Reabsorção basolateral:
  • Aminoácidos aromáticos: via difusão facilitada
  • Aminoácidos catiónicos (básicos) e neutros: via cotransporte Na⁺

Túbulo Proximal: Secreção

A secreção ocorre principalmente no TRP (ou seja, na porção final do TP) e permite a eliminação de substâncias endógenas e exógenas, como toxinas e drogas.

Aniões orgânicos

• Os aniões orgânicos (OA^–s) são movidos do lado basolateral para as células por transportadores de aniões orgânicos (OATs).
• Transportados para o lúmen do túbulo por 2 proteínas:
  • Transportador multirresistente (MRP2)
  • Trocador OAT4
• Exemplos de OA^–s secretados no TP: sais biliares, urato, certos fármacos (ver tabela abaixo)

Catiões orgânicos

• Os catiões orgânicos (OC⁺s) são movidos do lado basolateral para as células por transportadores de catiões orgânicos (OCTs).
• Transportados para o lúmen do túbulo por 2 proteínas:
  • Transportador multirresistente (MDR1)
  • Trocador de catiões orgânicos (OCTN)
• Exemplos: creatinina, dopamina, certos fármacos (ver tabela abaixo)

Iões orgânicos secretados pelo TP

Ansa de Henle

A ansa de Henle é um segmento complexo do nefrónio com 2 objetivos principais: manter o gradiente corticomedular e reabsorver quantidades moderadas de Na⁺ e água. Estes 2 processos estão ligados através do sistema multiplicador de contracorrente nas porções finas da ansa, e a absorção adicional de Na⁺ ocorre através do transporte ativo na porção ascendente espessa.

Anatomia da ansa de Henle

• Porção descendente fina
• Curva em gancho de cabelo
• Porção ascendente fina
• Porção ascendente espessa

Gradiente corticomedular

• A osmolalidade do interstício renal varia de aproximadamente 300 mOsm/kg no córtex a aproximadamente 1200 mOsm/kg na medula interna.
• Este gradiente é necessário para o controlo dinâmico da reabsorção de água posteriormente no túbulo coletor.
• O gradiente é estabelecido e mantido pelo movimento passivo do fluido e dos solutos de acordo com a teoria do multiplicador de contracorrente.

Teoria do multiplicador de contracorrente

A teoria do multiplicador de contracorrente explica como o movimento de fluidos e solutos cria um gradiente corticomedular significativo. Este processo ocorre principalmente nas porções finas da ansa de Henle e através da reciclagem da ureia.

Dentro das porções finas da ansa de Henle:

• Porção descendente fina:
  • Permeável apenas à água e não a solutos.
  • Quantidades crescentes de água saem dos túbulos à medida que o fluido desce pelos túbulos através das áreas do interstício com uma osmolalidade cada vez mais elevada (conhecida como “deslocamento do fluido”).
  • O fluido tubular torna-se concentrado.
• Porção ascendente fina:
  • Permeável apenas a solutos (via transporte passivo) e não a água.
  • Quantidades crescentes de solutos saem do túbulo à medida que o fluido do túbulo ascende através de áreas do interstício com osmolalidade decrescente (conhecido como um “efeito único“).
  • O fluido tubular torna-se novamente quase isotónico na extremidade da porção ascendente fina.
• A repetição do “deslocamento do fluido” seguida de um “efeito único” múltiplas vezes gera e mantém o gradiente corticomedular.

Reciclagem de ureia:

• No TP: cerca de 50% da ureia é reabsorvida através do transporte paracelular.
• Na ansa de Henle:
  • Aproximadamente 50% da ureia reentra no túbulo (secreção passiva).
  • Aproximadamente 30% é reabsorvida.
• Nos ductos coletores:
  • Aproximadamente 50% da ureia é reabsorvida através do transportador apical UT-A1 e do transportador basolateral UT.
  • A hormona antidiurética (ADH) regula positivamente o UT-A1 apical → ↑ reabsorção de ureia
• A ureia reabsorvida no interstício contribui para o gradiente corticomedular.
• Em última análise, 60% da ureia filtrada é retida para este fim e 40% é excretada.

Porção ascendente espessa

O cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2) é a principal proteína de transporte na porção ascendente espessa.

• O NKCC2 transporta o seguinte para dentro da célula a partir do lúmen do túbulo:
  • 1 Na⁺ (sai pela membrana basolateral via ATPase Na⁺/K⁺)
  • 1 K⁺ (pode sair pela membrana apical e/ou basolateral via canal ROMK)
  • 2 Cl^– (saída pela membrana basolateral via canais Cl^–, principalmente o canal ClC-Kb)
• Gera um gradiente eléctrico: o efeito líquido do NKCC2 é 2 Cl- e 1 Na+ na membrana basolateral:
  • O K⁺ é reciclado no fluido tubular através dos canais ROMK (para facilitar a função NKCC2).
  • A membrana basolateral torna-se mais eletronegativa devido a um Cl^– não emparelhado.
  • Importante para a condução do transporte paracelular de catiões
• Contribui para o gradiente osmótico entre o fluido tubular e o interstício:
  • A água não segue os solutos (Na⁺, K⁺, Cl^–) até ao interstício.
  • O fluido tubular (ou seja, a urina) torna-se hipotónico em relação ao plasma (“segmento de diluição” ou “segmento diluidor”).
• Local de ação dos diuréticos da ansa (furosemida, torsemida, bumetanida):
  • Inibem o NKCC2 → permanecem no lúmen mais Na⁺, K⁺, e Cl^–
  • O aumento do Na⁺ no lúmen do túbulo obriga a água a ficar → ambos são excretados

Túbulo Contornado Distal

O túbulo contornado distal (TCD) é outro “segmento de diluição” do nefrónio, onde o cotransportador de NaCl sensível aos tiazidas ajuda a gerar fluido tubular hipotónico devido ao facto de o TCD não ser permeável à água. O transporte de K⁺, Mg⁺², e Ca²⁺ também ocorre neste segmento.

Reabsorção de cálcio

• Reabsorvido através de canais apicais TRPV5:
  • O TRPV5 é regulado positivamente pela ação da PTH.
  • ↑ PTH → ↑ adeniliclase e fosfolipase C → ↑ fosforilação do canal TRPV5 → ↑ probabilidade de abertura do canal TRPV5 → ↑ reabsorção de Ca²⁺
• Dentro da célula, o Ca²⁺ está ligado à proteína calbindina:
  • Necessária devido aos efeitos citotóxicos de uma concentração de Ca²⁺ intracelular elevada
  • Transporta Ca²⁺ para a membrana basolateral
• O Ca²⁺ é movido para o interstício basolateral através de 2 mecanismos:
  • ATPase Ca²⁺
  • Trocador Ca²⁺-Na⁺

Reabsorção de magnésio

• Reabsorvido através dos canais TRPM6
• Não requer uma proteína de transporte citosólica (como a calbindina)
• Desconhece-se o mecanismo de movimentação para o interstício basolateral.

Reabsorção de sódio

Ocorre através de 2 mecanismos:

• Cotransportador NaCl:
  • O Na⁺ e Cl^– são reabsorvidos.
  • Local de ação dos diuréticos tiazídicos
• Canais epiteliais de sódio (ENaC):
  • O Na⁺ é reabsorvido por si só.
  • Cria um gradiente de voltagem porque não há transporte combinado de outros iões com carga (ou seja, não é trocado por outro catião, ou cotransportado com um anião)
  • Também encontrado nos ductos coletores
  • Local de ação do amilorido (diurético poupador de K⁺)

Reabsorção de cloreto

• Porção inicial do TCD: emparelhado com Na⁺ através do cotransportador NaCl
• Porção final do TCD (2 mecanismos):
  • Paracelular:
    • Potenciado pelo gradiente elétrico gerado pela atividade dos ENaC
    • O Cl^– sai do lúmen eletronegativo e dirige-se para a face basolateral eletropositiva.
    • É responsável pela maior parte do transporte de Cl^– no final do TCD
  • Transcelular:
    • Canal Cl^– apical → trocador Cl^–-HCO₃^– basolateral
    • Ocorre apenas em células intercaladas (não abundantes no TCD; localizadas principalmente nos ductos coletores)

Secreção de potássio

• O K⁺ não é reabsorvido no TCD, mas é secretado na porção final do TCD.
• A secreção ocorre através dos canais ROMK das células principais (localizadas principalmente nos ductos coletores, mas também presentes na porção final do TCD):
  • Potenciado pelo lúmen electronegativo pela ação dos ENaC (o mesmo que na reabsorção de Cl^–)
  • Os canais ROMK são regulados positivamente pela aldosterona.
  • A secreção de K⁺ através dos ROMK aumenta se a atividade dos ENaC aumentar.

Ductos Coletores

Os ductos coletores são os pontos onde vários nefrónios se juntam durante as fases finais da formação da urina. As células intercaladas e as células principais atuam para ajustar a composição final e a concentração da urina, antes da sua eliminação.

Células intercaladas

As células intercaladas são ainda divididas em subtipos α e β, cada um com uma composição ligeiramente diferente de transportadores e outras proteínas.

Proteínas apicais:

• ATPase H⁺/K⁺:
  • 1 H⁺ para fora da célula, 1 K⁺ para dentro da célula
  • Envolvido no ajuste ótimo da reabsorção de K⁺
• ATPase H⁺:
  • 1 H⁺ fora da célula
  • Envolvido na secreção ácida
• Trocador Cl^–/HCO₃^– (células β-intercaladas)
• Canais Cl^–

Proteínas basolaterais:

• ATPase Na⁺/K⁺
• ATPase H⁺ (células β-intercaladas):
  • Emparelhada com o permutador apical Cl^–/HCO₃^–
  • Envolvido com homeostasia ácida
• Trocador Cl^–/HCO₃^– (células α-intercaladas):
  • Emparelhado com o canal apical Cl^–
  • Envolvido na reabsorção de Cl^–

Células principais

As células principais são responsáveis pelo ajuste ótimo do Na⁺ e do K⁺ na urina, que muitas vezes é em resposta à hormona aldosterona. As células principais são também o local do canal apical de aquaporina AQP2, que é um componente chave no ajuste da concentração de urina.

Proteínas apicais:

• Canal ENaC: 1 Na⁺ move-se para dentro da célula
  • A reabsorção de Na⁺ é potenciada pelo gradiente Na⁺ gerado pela ATPase Na⁺/K⁺.
  • Para cada Na⁺ que se move para dentro da célula, 1 Cl^– é deixado no lúmen tubular.
  • Cria um gradiente elétrico onde o lúmen é mais negativo.
  • Regulação:
    • ↑ Expressão/probabilidade de abertura com aldosterona
    • ↑ Resultados da entrega distal de Na⁺ no ↑ da atividade do canal ENaC
• Canal ROMK: 1 K⁺ move-se para fora da célula
  • A secreção de K⁺ é potenciada por gradientes químicos e elétricos de K⁺ gerados pela ATPase Na⁺/K⁺ e canais ENaC.
  • Os canais ROMK podem abrir e fechar; há um ↑ da probabilidade de abertura com:
    • Aldosterona
    • ↓ Intracellular ATP (indica que o ATP acabou de ser usado pela ATPase Na⁺/K⁺ para trazer o K⁺ para a célula)
• Aquaporina 2 (AQP2): canal de água passivo
  • A água na medula renal é hipertónica em comparação com a urina devido ao sistema multiplicador de contracorrente e aos segmentos diluidores.
  • A água deixa os ductos coletores seguindo o seu gradiente osmótico para permitir o efluxo se os canais de aquaporina estiverem presentes.
  • A ADH estimula a produção e a inserção de aquaporinas:
    • ↑ níveis de ADH → ↑ aquaporinas → ↑ reabsorção de água → urina concentrada
    • ↓ níveis de ADH → ↓ aquaporinas → ↓ reabsorção de água → urina diluída

Basolateral: ATPase Na⁺/K⁺

• 3 Na⁺ saem da célula e 2 K⁺ entram na célula.
• Estimulado pela aldosterona

Tabela de resumo

A tabela seguinte resume a reabsorção, a secreção e as moléculas reguladoras importantes em todo o sistema tubular. As moléculas reguladoras são anotadas entre parênteses, e “+” e “-” indicam estimulação e inibição, respetivamente.

Relevância Clínica:

• Carcinoma de células renais: a doença maligna renal primária mais comum que tem origem nas células tubulares renais (mais frequentemente no TP).
• Inibidores SGLT2: uma classe de fármacos orais utilizados no tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Os inibidores SGLT2 bloqueiam a reabsorção de glucose através do transportador SGLT2 no TP, fazendo com que a glucose seja excretada na urina em vez de ser reabsorvida. Os nomes dos inibidores SGLT2 terminam em -gliflozina (por exemplo, empagliflozina) e são considerados opções de segunda linha. Um efeito secundário importante é o aumento do risco de infeções do trato geniturinário.
• Diuréticos da ansa: uma classe de diuréticos usados frequentemente (incluindo furosemida, bumetanida e torsemida) que exercem os seus efeitos ao bloquear o cotransportador NKCC2 na porção ascendente espessa da ansa de Henle. Os iões de sódio permanecem no lúmen do túbulo e obrigam a água a permanecer com ele, resultando em ação diurética. A hipocaliemia é um efeito colateral comum devido à ação do aumento da entrega distal de Na⁺ nos canais ROMK.
• IECA: uma classe de fármacos anti-hipertensores usada frequentemente que inibe o eixo RAA ao nível da ECA. Os nomes dos fármacos desta classe terminam em -pril (por exemplo, lisinopril, enalapril) e são usados frequentemente no tratamento da insuficiência cardíaca e da proteinúria, além da hipertensão. Estes fármacos são clinicamente intercambiáveis com os antagonistas dos recetores da aldosterona.
• Antagonistas dos recetores de Angiotensina II: uma classe de fármacos anti-hipertensores frequentemente utilizados, que inibe o eixo RAA ao nível do recetor. Os nomes dos medicamentos desta classe terminam em -artan (e.g., losartan, candesartan) e são normalmente utilizados para o tratamento da insuficiência cardíaca e da proteinúria, para além da hipertensão. Estes fármacos são clinicamente permutáveis com os inibidores da ECA e são frequentemente utilizados quando os inibidores da ECA não são tolerados devido ao efeito secundário, relativamente comum, da tosse (que não é uma característica dos antagonistas dos recetores da angiotensina II).
• Diabetes insipidus (DI): doença resultante da ausência de secreção de ADH (DI central) ou da resistência à ADH (DI nefrogénica). A falta de estimulação da ADH nas células tubulares resulta na diminuição dos canais de aquaporina nos ductos coletores, o que, por sua vez, leva a uma diminuição da reabsorção de água, a uma diluição inadequada da urina e à poliúria. O tratamento inclui a administração de desmopressina (ddAVP), um analógico da ADH.
• Antagonistas de recetores V2: também conhecidos como “vaptanos”, esta classe de fármacos inibe a ação da ADH ao nível do recetor. Os antagonistas dos recetores V2 são utilizados no tratamento do SIADH, que provoca hiponatremia por reabsorção inadequada da água dos canais de aquaporina nos ductos coletores. O tolvaptano é o fármaco oral desta classe usado com maior frequência.