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Neutropenia Congénita Grave

Neutropenia Congénita Grave

A neutropenia congénita grave (SCN, pela sigla em inglês) afeta a mielopoiese e tem muitos subtipos diferentes. A SCN manifesta-se na infância por infeções bacterianas com risco de vida. O tratamento comprovadamente eficaz é a administração do fator estimulador de colónias de granulócitos, que eleva a contagem diminuída de neutrófilos. A doença de Kostmann (SCN3) tem um padrão de transmissão autossómico recessivo, enquanto o subtipo mais comum, SCN1, tem transmissão autossómica dominante.

Última atualização: Jun 27, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Conteúdo

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Etiologia

Fatos gerais

Em 50%–60% casos, neutropenia congénita grave (SCN) é devido a uma mutação do gene ELANE autossómico dominante. No entanto, a mutação inicial descrita por Kostmann foi em HAX1, transmitida num padrão autossómico recessivo. A transmissão recessiva ligada ao X é devida a mutações na proteína do gene da síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP).

Subtipos

A tabela a seguir resume cada subtipo de SCN, os genes envolvidos e a sua função, bem como o seu modo de transmissão.

Tabela: Subtipos de SCN
Tipo Gene mutado Proteína afetada Modo de transmissão
SCN1 ELANE (19p13.3) Elastase de neutrófilos (a mutação leva a proteína mal dobrada, o que leva ao aumento da apoptose) AD
SCN2 GFI1 (1p22.1) Repressor dos processos transcricionais (a mutação leva à perda da repressão) AD
SCN3 HAX1 (1q21.3) Proteína X-1 associada a HCLS1 (funciona no controlo da apoptose) AR
SCN4 G6PC3 (17q21.31) G6Pase – a mutação leva à abolição da atividade enzimática, glicosilação aberrante e apoptose aumentada de células mieloides AR
SCN5 VPS45 (1q21.2) Proteína mediada por vesícula (controla o tráfego vesicular) AR
SCNX WAS (Xp11.23)—implicado na síndrome de Wiskott-Aldrich WASP – regulador do citoesqueleto de actina (a mutação é uma mutação de ganho de função que leva à perda da autoinibição) Recessiva ligada ao X
AD: autossómica dominante
AR: autossómica recessiva
G6Pase: glicose-6-fosfatase

Vídeos recomendados

4:10
Neutropenia and Lymphopenia – White Blood Cell Pathology

Classificação

Origem da neutropenia

A neutropenia pode surgir de qualquer uma das 3 vias patogénicas:

  • Produção insuficiente de medula óssea: destruição e infiltração da medula óssea por infeção, malignidade ou toxicidade de fármacos
  • Mudanças e aumento da destruição de neutrófilos do conjunto circulante de células
  • A lesão neutrofílica pode surgir de doenças imunológicas:
    • Lúpus eritematoso sistémico
    • Toxicidade de fármacos
    • Sequestro esplênico

Tipos de neutropenia

Hereditária:

  • Neutropenia congénita
  • Herdado e muito grave
  • Padrão de transmissão autossómico dominante mais comum
  • Mais comum em bebés e crianças pequenas
  • Neutropenia crónica (síndrome de Kostmann):
    • Condição agressiva
    • Transmitida por padrão autossómico recessivo
  • Neutropenia cíclica:
    • Apresenta-se em muitos membros de uma família
    • Ocorre a cada 3 semanas e continua por 3 a 6 dias por ciclo
    • Sintomas: infeções, febre e úlcera
    • A maioria das crianças melhora após a puberdade.

Adquirida:

  • Mais comuns do que os tipos hereditários
  • Neutropenia imunomediada
  • Neutropenia induzida por fármacos:
    • O fármaco atua como um hapteno induzindo a formação de anticorpos.
    • Fármacos comuns:
      • Quinidina
      • Aminopirina
      • Penicilina
      • Cefalosporinas
      • Fenotiazinas
      • Sulfonamidas
      • Hidralazina

Autoimune:

  • Pode ser primário ou secundário
  • Forma primária:
    • Anticorpos antineutrófilos que causam destruição periférica
    • Geralmente leve e autolimitada
  • Forma secundária:
    • Geralmente devida a outra doença autoimune, infeção ou malignidade
    • Muito rara em lactentes e mais provável em doentes > 1 ano de idade

Infeções:

  • Virais:
    • Sarampo
    • Influenza
    • EBV
    • CMV
    • Hepatites virais
    • VIH
  • Bacterianas/parasitárias:
    • Tifoide
    • Toxoplasmose
    • Brucelose
    • Infeções por Rickettsia
    • Malária
    • Dengue

Mista: neutropenia benigna crónica

  • Forma rara
  • Pode levar a infeções com risco de vida
  • Mais comum em crianças < 4 anos de idade

Apresentação Clínica

Sinais e sintomas

  • Infeções recorrentes das mucosas, principalmente na boca, garganta e pele, devido à baixa imunidade
  • Septicemia
  • Febre e arrepios
  • Otite média
  • Estomatite e periodontite
  • Esplenomegalia
  • Hemorragias petequiais e hematomas fáceis devido à depressão de outras linhagens celulares na maioria das condições
  • Atraso no crescimento
  • Mal-estar geral do corpo
  • Falta de apetite e perda de peso
Petechial bleeds in scn

Hemorragias petequiais são uma das várias apresentações clínicas na neutropenia congénita grave (SCN)

Imagem : “Purpura” por Oshikata C, Tsurikisawa N, Takigawa M, Omori T, Sugano S, Tsuburai T, Mitomi H, Takemura T, Akiyama K. Licença: CC BY 2.0
Wiskott–aldrich syndrome presenting with multiple face petechiae

Menino com síndrome de Wiskott-Aldrich que apresenta múltiplas petéquias faciais e hematoma sob o olho direito (A) e eczema do pé (B)

Imagem : “Wiskott–Aldrich syndrome petechiae, hematoma and eczema” por Michael H. Albert and Alexandra F. Freeman. Licença: CC BY 4.0
Severe congenital neutropenia lesions

Neutropenia congénita grave causada pela mutação do gene ELANE. As imagens mostram uma série de lesões causadas por infeção.
A: Abcesso cutâneo atrás da orelha direita
B: Pneumonia grave com necessidade de lobectomia pulmonar
C: Infeção fúngica
D: úlcera oral

Imagem : “Severe congenital neutropenia caused by the ELANE gene mutation in a Vietnamese boy with misdiagnosis of tuberculosis and autoimmune neutropenia: a case report” por Vu QV, Wada T, Tran TT, Ngo DN, Van Dinh T, Nguyen CH, Le HT , Yachie A, Nguyen SN. Licença: CC BY 4.0
Cyclic neutropenia with a novel gene mutation presenting with a necrotizing soft tissue infection and severe sepsis

A neutropenia cíclica com uma nova mutação genética apresenta uma infeção necrotizante dos tecidos moles e sépsis grave. Tratamento bem sucedido da ferida axilar:
A: A lesão inicial na axila era de pele edemaciada com alteração azulada no centro.
B: Notar a necrose maciça da área subcutânea, músculos e fáscia com secreção contaminada encontrada na cirurgia inicial.
C: Visualização após tratamento de feridas por pressão negativa
D: Após 1 mês, o tecido de granulação cresceu rapidamente para permitir a reparação primária.

Imagem : “Cyclic neutropenia with a novel gene mutation presenting with a necrotizing soft tissue infection and severe sepsis: case report” por Boo YJ, Nam MH, Lee EH, Lee KC. Licença: CC BY 4.0

História completa e exame objetivo

  • A história familiar é importante.
  • As crianças geralmente apresentam uma história de:
    • Pneumonia
    • Infeções de ouvido
    • Amidalite
    • Gastroenterite
    • Infeções cutâneas
    • Faringite
  • Ao exame objetivo:
    • Febre (muitas vezes há febre sem sinais focais da doença)
    • Úlceras
    • Gengivite
    • Abcessos
    • Pneumonia
    • Infeções cutâneas
    • Linfadenopatia cervical
    • Atraso no crescimento

Diagnóstico

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC, pela siga em inglês):
    • Na neutropenia, a ANC é reduzida.
    • Em lactentes: CAN < 1000/µL
    • Crianças > 1 ano de idade: CAN < 1500/µL (a mesma definição de um adulto)
    • ANC é usado para classificar a neutropenia:
      • Leve: ANC 1000–1500/µL
      • Moderado: ANC 500–1000/µL
      • Grave: ANC < 500/µL
  • Primeiros pedidos a fazer:
    • Hemograma com contagem diferencial:
      • Mostra uma baixa contagem de neutrófilos na circulação periférica
      • Ajuda no cálculo da ANC
    • Aspiração de medula óssea (BMA, pela sigla em inglês) e biópsia:
      • A medula hipercelular indica destruição periférica.
      • A medula hipocelular indica infiltração e falência da medula óssea.
  • Para preocupação clínica sobre infeção, pedir:
    • Culturas (sangue, urina, escarro e feridas)
    • Análise da urina
    • Biópsia de pele
    • Fezes com ovos/parasitas e culturas
  • Estudos de imagem benéficos:
    • Radiografia de ossos longos (nos casos de neutropenia congénita)
    • Radiografia de tórax e TC de tórax se o doente apresentar sinais de pneumonia
    • Ecografia abdominal para avaliar esplenomegalia
Cálculo de anc com exemplo

Como calcular ANC com um exemplo

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0
Bone marrow morphology in patients with g6pc3 congenital neutropenia

Morfologia da medula óssea em doentescom neutropenia congénita G6PC3 :
A: Morfologia típica da medula óssea global: celularidade rica com granulopoiese predominante (G), alguns eritroblastos (E) e 1 micromegacariócito (MK)
B: Granulopoiese predominante com alguns mielócitos (M), muito poucos metamielócitos (MN) e um alto número de neutrófilos maduros (N)
C: Detalhes dos neutrófilos: aspeto hipersegmentado com abertura fina entre os lobos e aglomerados de cromatina
D: Exemplos de micromegacariócitos

Imagem : “Clinical spectrum and long-term follow-up of 14 cases with G6PC3 mutations from the French Severe Congenital Neutropenia Registry” por Desplantes, C., et al. Licença: CC BY 4.0
Chest x-ray showing severe cardiomegaly

Radiografia de tórax que mostra cardiomegalia grave em doente do sexo masculino com neutropenia e atraso de crescimento

Imagem : “Cardiomyopathy in a male patient with neutropenia and growth delay” por Folsi, V., et al. Licença: CC BY 4.0
Bilateral primary psoas abscesses due to methicillin-resistant staphylococcus aureus in a neutropenic patient

Abcessos primários bilaterais do psoas por Staphylococcus aureus resistente à meticilina em doente neutropénico.
Corte axial (A) e coronal (B) TC do abdómen e pelve com contraste IV que mostra abcessos bilaterais do músculo psoas (setas)

Imagem : “Bilateral primary psoas abscesses due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a neutropenic patient: a case report” por Bakri FG, Hadidy AM, Hadidi F, Ryalat N, Saket L, Shurbasi N, Melhem J. Licença: CC BY 4.0
Felty syndrome on ct in a case of unexplained neutropenia

A síndrome de Felty (SF) é uma subcategoria específica da artrite reumatoide (AR) caracterizada pela tríade de AR, doença extra-articular grave e neutropenia inexplicada.
A imagem mostra uma TC abdominal de um doente com SF demonstrando esplenomegalia com atenuação heterogénea devido ao tempo de contraste angiográfico e múltiplos gânglios linfáticos aumentados distribuídos ao longo do espaço retroperitoneal, bolsa omental, raiz do mesentério e hilo hepático circundante

Imagem : “Diagnosis of Felty’s syndrome, distinguished from hematological neoplasm: A case report” por Xiao RZ, Xiong MJ, Long ZJ, Fan RF, Lin DJ. Licença: CC BY 3.0

Tratamento

Abordagem geral do tratamento

  • Remover quaisquer fármacos prejudiciais.
  • Praticar uma boa higiene bucal.
  • Usar laxantes (conforme necessário).
  • Realizar os cuidados adequados com a pele.
  • Corrigir a deficiência de ácido fólico (se houver).
  • Modificações na dieta (incluindo ingestão de carnes adequadamente cozidas, água limpa e evitar alimentos ácidos)

Terapias específicas

  • Antibióticos (para tratar quaisquer infeções coexistentes)
  • Administração de fator estimulante de Colónia de granulócitos
    • Melhora a contagem de neutrófilos e a função imunológica
    • Riscos: Mielofibrose e LMA
  • Transfusão de granulócitos (para repor quaisquer deficiências de granulócitos)
  • Imunoglobulina IV (para abordar qualquer componente autoimune da neutropenia)
  • Corticosteroides (para levar à imunossupressão geral em casos de neutropenia autoimune)
Neutropenia congênita grave fator estimulador de colônias de granulócitos

Efeitos do fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF, pela sigla em inglês)
Th2: célula auxiliar T tipo 2
T REG : células T reguladoras

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Diagnóstico Diferencial

  • Leucemias, particularmente LMA: produzem neutropenia através da supressão da medula óssea da linhagem de células hematopoiéticas normais devido à sobreprodução da linhagem de células malignas. No entanto, as leucemias geralmente apresentam-se com leucócitos marcadamente elevados, o que pode ser particularmente útil na diferenciação da neutropenia. Além disso, neutropenia e leucemia são frequentemente observadas em combinação devido aos efeitos colaterais de muitos agentes quimioterapêuticos.
  • Anemia aplástica: resultado da falha completa da medula óssea em produzir células hematopoiéticas. Doentes com anemia aplástica apresentam pancitopenia em vez de neutropenia isolada, uma ferramenta útil de diferenciação entre as duas entidades. A anemia aplástica é frequentemente um diagnóstico secundário, causado por síndromes autoimunes, radioterapia, quimioterapia ou síndromes pós-virais. O tratamento é complexo, mas pode incluir globulina antitimocitária, ciclosporina ou transplante de medula óssea, dependendo da gravidade, idade do doente e terapias prévias.
  • Linfoma: produz neutropenia por um mecanismo semelhante ao das leucemias. Se o espaço da medula óssea está a produzir células linfoides malignas em excesso, não há espaço suficiente na medula óssea para adequadamente criar as outras linhagens de células hematopoiéticas. Assim, será observada neutropenia com uma contagem de linfócitos significativamente elevada, o que ajuda a diferenciar a etiologia da neutropenia de outras causas. O linfoma é tratado com quimioterapia e geralmente inclui o R-CHOP – uma combinação de rituximab, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, oncovin (vincristina) e prednisona.

Referências

  1. Coates, T.D. (2021). Overview of neutropenia in children and adolescents. In Newburger, P., et al. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-neutropenia-in-children-and-adolescents
  2. Berliner, N. (2020). Approach to the adult with unexplained neutropenia. In Newburger, P., et al. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-adult-with-unexplained-neutropenia
  3. Fischer, A. (2018). Primary immune deficiency diseases. Chapter 344 of Jameson J., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill.

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